Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2006;4:41-5 - Vol. 4 Núm.1 DOI: 10.1016/S1696-2818(06)73586-7

Estudio inmunológico de las inmunodeficiencias fundamentalmente de anticuerpos

Gumersindo Fontán Casariego a, M Cruz García Rodríguez b

a Unidad de Inmunología. Hospital La Paz. Madrid. España. gfontan.hulp@salud.madrid.org
b Unidad de Inmunología. Hospital La Paz. Madrid. España. mcruzgarcía.hulp@salud.madrid.org

Artículo

Puntos clave

  • Las inmunodeficiencias, fundamentalmente de anticuerpos (IFA) son las inmunodeficiencias primarias más frecuentes y, por lo tanto, las que más probabilidad tienen de ver los pediatras.
  • La clínica dominante de las IFA consiste en infecciones bacterianas de repetición, y los principales órganos de choque son el sistema respiratorio y el digestivo.
  • Ante la sospecha de IFA, debe de pedirse, en principio, un hemograma y unas inmunoglobulinas (Ig) séricas.
  • Tanto el hemograma, como las cifras de las Ig séricas, deben de valorarse dentro del contexto de la edad del paciente, incluso de su edad gestacional.
  • Las IFA no son la única causa, ni tan siquiera la más frecuente, de un síndrome infeccioso de repetición, por lo que siempre es necesario un cuidadoso diagnóstico diferencial.

Las inmunodeficiencias fundamentalmente de anticuerpos (IFA) son las inmunodeficiencias primarias (IDP) causadas por una producción de anticuerpos nula o muy disminuida, los cuales están mediados al menos por una clase o subclase de inmunoglobulina (Ig). Por lo general, se deben a un defecto intrínseco en el linfocito B, aunque es posible que algunas de ellas se deban a defectos en las células necesarias para la diferenciación de los linfocitos B, como son los linfocitos T o las células accesorias1.

Son, con mucho, las más frecuentes de todas las IDP, aproximadamente un 70% del total2. Las IFA no siempre dan lugar a sintomatología clínica. Así, las más frecuentes de todas ellas, la deficiencia de la IgA sérica, que afecta a un 0,2-0,3% de la población, suele ser asintomática y su diagnóstico, fortuito. Periódicamente, un grupo de expertos de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología se reúne para clasificar las IDP. La última clasificación se publicó en el año 2004 y en la tabla 1 se muestra un resumen de la clasificación de las IFA3. Por ser las más frecuentes, son las que el pediatra tiene más posibilidades de ver en la consulta, que con frecuencia tiene que hacer el diagnóstico de sospecha.

Clínica

La deficiencia aislada de IgA, la de las subclases de IgG, la delección de genes de cadenas pesadas y la hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia suelen ser asintomáticas y su diagnóstico es, con frecuencia, fortuito4. Los otros cuadros referidos en la tabla 1 dan lugar a infecciones de repetición. Estas infecciones no sólo son más frecuentes de lo habitual, sino que además pueden ser más graves, presentar complicaciones infrecuentes y necesitar tratamientos más intensos y prolongados. Los microorganismos más comunes son las bacterias encapsuladas5, en especial los neumococos, los estafilococos y Haemophilus. La incidencia de micosis es similar a la de la población inmunocompetente, al igual que la incidencia de enfermedades virales, salvo para enterovirus6 y en algún caso también de herpesvirus. La incidencia de enfermedades autoinmunes es mayor de lo esperado (artritis reumatoide, lupus eritematoso, tiroiditis, anemias, trombopenias y neutropenias), incluso en la deficiencia de IgA. También la frecuencia de tumores está aumentada, en especial el carcinoma gástrico, las leucemias y los linfomas7-9.

En la mayoría de los casos, el comienzo de la clínica suele ser hacia el año de vida, aunque a veces pueden permanecer asintomáticos hasta los 3 o 4 años. El síndrome variable común puede aparecer a cualquier edad. En este síndrome, la clínica autoinmune puede predominar sobre la infecciosa.

En algunos pacientes afectados de las IFA, que citábamos como asintomáticos y sin que sepamos qué les diferencia de los que presentan manifestaciones clínicas, pueden aparecer infecciones respiratorias recurrentes o enfermedades autoinmunes. La incidencia de celiaquía en la deficiencia de IgA, es unas 3 veces mayor de lo esperado10.

Diagnóstico

La historia clínica debe de hacer especial hincapié en las manifestaciones infecciosas: la edad de inicio, la localización de las infecciones, los microorganismos, las complicaciones, la respuesta al tratamiento, etc., así como en el caso de la existencia de enfermedades autoinmunes. Al ser muchas de estas enfermedades hereditarias, hay que investigarse posibles antecedentes familiares. En la exploración debe investigarse, con especial atención, el sistema linfoide periférico (ausencia de tejidos, adenomegalias y esplenomegalia)11.

Es conveniente recordar que los niños con un sistema inmune normal tienen una media de 7 infecciones respiratorias anuales durante los primeros 10 años de vida, así como 2-3 gastroenteritis anuales durante los 3 primeros años, y el número de otitis durante este período puede ser de hasta 6 episodios. Además, los niños que van a guarderías o que tienen hermanos mayores en ellas pueden tener todavía más infecciones anuales durante 1-2 años. Es labor del pediatra considerar si el número de infecciones que presenta un niño está dentro de lo que puede considerarse normal para su edad o bien puede considerase patológico.

Ni las IFA ni las IDP son la única causa de un síndrome infeccioso de repetición, ni tan siquiera son la causa más frecuente. En la tabla 2, se resumen otras enfermedades que han de tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial12,13. Tampoco las IFA son la única causa de hipogammaglobulinemia. En la tabla 3 se resumen otras causas, que han de considerarse en el diagnóstico diferencial.

Al ser muchas de las IFA enfermedades genéticas, tras el diagnóstico de un caso es conveniente hacer estudios en sus familiares en primer grado, incluso aunque sean asintomáticas.

Diagnóstico de laboratorio

Todo estudio de sospecha de una IDP debe comenzar con la petición de un hemograma y unas Ig séricas14. Ambas pruebas deben siempre de valorarse en el contexto de la edad del paciente. Las IFA no presentan linfopenia, pero una neutropenia puede ser el primer signo de una agammaglobulinemia, tanto la ligada al cromosoma X como las autosómicas recesivas. El recién nacido a término tiene, en sangre de cordón, valores de IgG similares a los de su madre, mientras que la IgA y la IgM presentan valores muy bajos o indetectables, ya que ninguna de ellas atraviesa la placenta, lo que sí hace la IgG. La IgG de origen materno, se cataboliza con una vida media de 24 días, mientras que la producción de IgG por el neonato es lenta y depende de los estímulos antigénicos que reciba. A los 4-6 meses de vida, se produce la hipogammaglobulinemia fisiológica, en la que no es infrecuente encontrar tasas de IgG < 300 mg/dl. En pretérminos, las cifras pueden ser todavía más bajas, ya que el paso trasplacentario de la IgG se realiza fundamentalmente en el tercer trimestre gestacional. La deficiencia aislada de IgA, definida como valores de esta Ig < 5 mg/dl, no debe de diagnosticarse antes de los 4 años, ya que antes de esta edad puede ser transitoria.

En caso de apreciarse una hipogammaglobulinemia, es necesario descartar otras causas de hipogammaglobulinemia y es siempre útil pedir un proteinograma para descartar pérdida proteica. Por otra parte, unas cifras de Ig normales no descartan la existencia de una IFA. Si la clínica es sugerente, es conveniente determinar los títulos de anticuerpos naturales, como las isohemaglutininas, o inducidos, como son los anticuerpos antitetánicos o antidiftéricos. En niños mayores de 3 años, se debe valorar también la formación de anticuerpos antipolisacáridos. En muchos casos, es necesario revacunar y medir los títulos de anticuerpos pre y posvacunación15. La interpretación de estos datos no es sencilla y deben realizarla especialistas con experiencia.

El diagnóstico diferencial más difícil es con otras IDP. Las inmunodeficiencias combinadas de linfocitos T y B presentan, por lo general, linfopenia e infecciones por microorganismos oportunistas, pero otras IDP, como las de inmunidad innata, tienen un diagnóstico diferencial más difícil, así como también el estudio en el laboratorio.

Para un diagnóstico correcto de las IFA, así como de cualquier otra IDP, se requiere un laboratorio de inmunología especializado. En éste, deben determinarse si los linfocitos B están en número correcto o no16, determinar la funcionalidad de estas células y descartar otras IDP con fenotipo similar o parecido. En la gran mayoría de los casos, el diagnóstico seguro pasa por el diagnóstico molecular, que puede ser esencial para el pronóstico, el consejo genético y el tratamiento17. Así, en un varón con agammaglobulinemia y ausencia de linfocitos B circulantes, la causa puede ser un defecto en el gen de la tirosincinasa de Bruton, que causa la agammaglobulinemia ligada al sexo, o bien la causa se puede localizar en una serie de genes que dan lugar a las formas autosómicas recesivas. De estas formas, más infrecuentes que la ligada al sexo, en un 40% de los casos todavía se desconoce la causa molecular.

Tratamiento

Las IFA sintomáticas debido a una defectuosa formación de anticuerpos mediados por IgG se tratan con gammaglobulina intravenosa, cuya dosis y pauta de administración ha de ajustarse en cada paciente18,19. La pauta más frecuente es la de iniciar el tratamiento con 2 dosis en días consecutivos, y luego continuar con perfusiones cada 3 semanas. La dosis de inicio suele ser de 400 a 500 mg/kg, y posteriormente hay que ajustar tanto la pauta, como la dosis, dependiendo de los valores de IgG sérica en el valle, así como de la respuesta clínica. Las complicaciones respiratorias son las más frecuentes, por este motivo es necesaria una vigilancia continuada de la función respiratoria20,21. En las IFA síntomáticas, debe evitarse las vacunaciones con microorganismos vivos, aunque sean atenuados. Incluso debe evitarse estas vacunaciones en las personas de su entorno, en especial la de poliovirus oral, pero sin que haya inconveniente para vacunarlas por la vía parenteral. No hay ninguna limitación vacunal en las deficiencias aisladas de IgA y la deficiencia de subclases de IgG.

Si bien las IFA son infrecuentes, es esencial su detección y tratamiento inmediatos para evitar la aparición de organopatías. Un diagnóstico temprano y la instauración inmediata de un tratamiento correcto evitan la aparición de gran parte de las complicaciones, aunque no de todas. No parece, por ejemplo, que un tratamiento adecuado y temprano prevenga la aparición de enfermedades autoinmunes. La labor del pediatra es conocer estas enfermedades, ya que en la gran mayoría de los casos la sintomatología comienza en esta edad y también es su labor establecer la sospecha. El diagnóstico y el tratamiento deben de realizarse en unidades especializadas, pero el seguimiento de estos pacientes es un trabajo compartido entre estas unidades y los pediatras.

Bibliografía recomenda

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Última de las clasificaciones de inmunodeficiencias primarias, realizadas por el grupo de expertos de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología. Introduce nuevas categorías, como son las deficiencias en la inmunidad innata o los síndromes autoinflamatorios.

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Revisión de dimensiones cortas, pero precisa, respecto a los pasos analíticos a seguir para un diagnóstico rápido y económico de las inmunodeficiencias primarias. Adjunta un algoritmo diagnóstico sencillo.

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Revisión clásica sobre el tratamiento con gammaglobulina intravenosa en las inmunodeficiencias primarias. Es una revisión concisa y, aunque tiene ya 14 años, en esta terapéutica mediante la vía intravenosa, el procedimiento ha cambiado muy poco.

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