Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2003;1:139-45 - Vol. 1 Núm.3

Inmunodeficiencias adquiridas, sida

José Tomás Ramos a, Pablo Rojo b

a Unidad de Inmunodeficiencias. Departamento de Pediatría. Hospital 12 de Octubre. Madrid.
b Departamento de Pediatría. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España.

Artículo

Puntos clave

  • El tratamiento antirretroviral de gran actividad disminuye la morbilidad, mejora algunas complicaciones organoespecíficas y aumenta la supervivencia del niño infectado.
  • La causa principal de fracaso virológico es la incompleta adherencia al tratamiento y existe una clara asociación entre ésta y la respuesta.
  • En el inicio del tratamiento y en la elección de éste debe ponerse en una balanza el riesgo de progresión frente al riesgo de complicaciones y adherencia de manera individualizada.
  • Las frecuentes complicaciones metabólicas asociadas al TARGA ponen en riesgo la adherencia y el éxito terapéutico, con futuras consecuencias desconocidas y preocupantes.
  • Si se decide iniciar TARGA, el objetivo debe ser la máxima supresión viral para preservar la función inmunitaria y la selección de resistencias.
  • Es necesario realizar un test de resistencias antes de efectuar un cambio terapéutico para optimizar el nuevo régimen.

Lectura rápida

  • Características generales
  • Existe un aumento de la población infantil con VIH por la ausencia de efectividad completa en medidas preventivas para evitar la transmisión de la madre al niño y por un aumento de la población inmigrante.
  • Los recientes y grandes avances en prevención de la transmisión vertical y del tratamiento antirretroviral se han traducido en un aumento en la supervivencia y en la calidad de vida.
  • El niño infectado plantea una serie de problemas clínicos y psicosociales, íntimamente relacionados, que requiere un abordaje multidisciplinario complejo, en el que deben colaborar un buen número de profesionales.
  • En países occidentales, el diagnóstico de infección puede hacerse con certeza en los 3 primeros meses del posparto, mediante técnicas de amplificación genética como la proteína C reactiva (PCR), que es muy sensible y específica.
  • En la evaluación de un niño infectado se sigue la clasificación clínica e inmunológica de los Centers for Disease Control (CDC), en la que es fundamental considerar la edad en la interpretación del grado de inmunosupresión.
  • Tratamiento médico
  • El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), consiste en la combinación de al menos 3 fármacos potentes, que suelen pertenecer a 2 o 3 familias básicas frente al VIH: los inhibidores de retrotranscriptasa análogos de nucleósidos (ITIAN), los inhibidores de retrotranscriptasa no análogos de nucleósidos (ITINN) y los inhibidores de proteasa (IP).
  • El objetivo del TARGA sigue siendo la máxima y más duradera supresión de la replicación viral, con objeto de evitar el deterioro inmunológico y clínico.
  • Persisten grandes barreras para conseguir y mantener una máxima supresión de la replicación viral a largo plazo, entre las que destacan: la dificultad de adherencia permanente y la posible toxicidad de la medicación.
  • También se han realizado avances importantes en la adherencia, con posibles pautas de fármacos en la actualidad, una o dos veces al día en solución o con menor número de comprimidos y con mejor tolerancia.
  • Efectos adversos del tratamiento
  • Los efectos adversos del tratamiento son frecuentes y son comunes las hiperlipidemias, los síndromes de lipodistrofia, hiperinsulinemia y osteopenia; y raros cuadros de hiperlactatemias secundarios a toxicidad mitocondrial por los ITIAN.
  • Indicaciones de tratamiento
  • La tendencia actual para el inicio del tratamiento es más conservadora. Se recomienda retrasar el inicio de TARGA en niños con pocos síntomas (clase N o A), CD4 > 20% y carga viral plasmática < 100.000 copias/ml de ARN de VIH.
  • La terapia antirretroviral debe ser individualizada.
  • Consideraciones sobre el cambio de tratamiento
  • Persisten numerosos interrogantes respecto a cuándo cambiar la terapia, el papel de la supervisión de fármacos, la seguridad de las estrategias de simplificación y las interrupciones del tratamiento o inmunoterapia.

La población de niños con inmunodeficiencias adquiridas ha aumentado enormemente en las 2 últimas décadas, tanto por la pandemia de sida, como por el constante aumento en las indicaciones de tratamiento inmunosupresor y trasplantes, que ha ido paralelo al desarrollo de potentes fármacos inmunosupresores, lo que ha permitido aumentar la calidad de vida y supervivencia, a pesar de las complicaciones asociadas a la inmunosupresión. Globalmente, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es la causa más frecuente de inmunodeficiencia adquirida en el niño y sobre ella se centra esta revisión. Con los nuevos tratamientos antirretrovirales de gran actividad, la infección VIH se ha convertido en una enfermedad crónica, con un excelente pronóstico vital, sobre la que se plantean nuevos retos y dificultades.

Caracteristícas generales

A finales de 2002, se estima que existían 42 millones de personas infectadas por el VIH-1 en todo el mundo, de los que 3 millones correspondían a niños1. De ellos, solamente el 1% tiene acceso a los avances experimentados en la prevención y tratamiento de la enfermedad. Aun con la enorme eficacia alcanzada en la prevención de la transmisión del virus de la madre al feto, no siempre se aplican todas las medidas preventivas y, por ello, continúan existiendo nuevos casos de transmisión vertical, que sigue siendo la forma de contagio más frecuente en el niño2. El niño infectado por VIH plantea una serie de problemas clínicos y psicosociales, íntimamente relacionados, que requiere un abordaje multidisciplinario complejo en el que debe colaborar un buen número de profesionales. En países occidentales, el diagnóstico de infección puede hacerse con certeza en los 3 primeros meses del posparto mediante técnicas de amplificación genética como la proteína C reactiva (PCR), que es muy sensible y específica. En la evaluación de un niño infectado se sigue la clasificación clínica e inmunológica de los Centers for Disease Control (CDC), en la que es fundamental considerar la edad en la interpretación del grado de inmunosupresión (tablas 1a y 1b). El tratamiento médico se basa en 3 pilares fundamentales: la prevención de infecciones, el tratamiento antirretroviral y la prevención y tratamiento de complicaciones.

Tratamiento de la infección VIH

Prevención de infecciones

La prevención de infecciones se lleva a cabo completando un calendario vacunal, en el que se incluyen la vacuna antineumocócica conjugada, la vacuna de la varicela, habitualmente, y mediante profilaxis de infecciones oportunistas. En el primer año de vida, o cuando los linfocitos CD4 sean inferiores al 15%, está indicada la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii y el cotrimoxazol es el fármaco de elección. Debido al descenso fisiológico experimentado con la edad en la cifra de linfocitos CD4, es preferible considerar el porcentaje de CD4, pues éste es menos variable. No existe tan buena asociación como en el adulto con el riesgo de infecciones oportunistas, particularmente en el primer año de vida.

Tratamiento antirretroviral

El tratamiento específico actual consiste en lo que denominamos terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Este grupo de terapias tiene en común la utilización de varios medicamentos de gran potencia, de forma conjunta. Generalmente, son 3 o más fármacos y suelen pertenecer a 2 y, en ocasiones, a las 3 familias básicas frente al VIH: los inhibidores de retrotranscriptasa análogos de nucleósidos (ITIAN), los inhibidores de retrotranscriptasa no análogos de nucleósidos (ITINN) y los inhibidores de proteasa (IP)3 (tabla 2). Habitualmente, se administran en 2 tomas diarias, aunque algunos fármacos pueden utilizarse una vez al día.

En el niño continúan existiendo dificultades específicas, como la necesidad de preparados galénicos apropiados con estudios para cada edad de farmacocinética, de adherencia y de toxicidad de la medicación4. Tras el comienzo del TARGA en el niño, se ha experimentado una disminución del número de ingresos hospitalarios5,6 y una mejoría en algunas manifestaciones organoespecíficas de la enfermedad6, con una disminución de la progresión a sida4,5,7,8. La esperanza de vida de los niños que tratamos se ha disparado y la mortalidad por la infección ha descendido de tal forma que la mayoría de los pacientes llega a la adolescencia con una buena calidad de vida y, muy probablemente, una buena parte de ellos alcanzará la vida adulta.

El pronóstico depende, en gran medida, de lo temprano del diagnóstico. La mayoría de los niños con TARGA están asintomáticos, con un desarrollo normal, y el recuento de linfocitos CD4 continúa aumentando varios años después del inicio de la terapia9. Aunque más de la mitad de los niños tratados tienen una carga viral indetectable en plasma (< 400), en la actualidad10 persisten grandes obstáculos para mantener una máxima supresión de la replicación viral a largo plazo, entre los que destacan: la dificultad de adherencia permanente11,12, con regímenes complejos y, con frecuencia, de sabor desagradable, con un elevado número de comprimidos o gran volumen de suspensión; la necesidad de apoyo psicosocial, sobre todo en adolescentes, y la posible toxicidad de la medicación13. En niños, se ha observado que la causa principal de fracaso viral es la incompleta adherencia al tratamiento11, con una clara asociación entre respuesta y adherencia a la terapia12.

Prevención y tratamiento de complicaciones

En la actualidad, han disminuido mucho las complicaciones sistémicas y organoespecíficas debidas al propio virus y a la inmunosupresión ocasionada, y predominan las complicaciones asociadas al TARGA. Desde la introducción de éste se ha observado un aumento en la prevalencia de alteraciones metabólicas, que son frecuentes en el niño. En niños, son comunes las hiperlipidemias y la hiperinsulinemia, sobre todo con regímenes que incluyen IP13,14. Los ITIAN pueden producir toxicidad mitocondrial13, con cuadros sintomáticos muy infrecuentes, aunque pueden ser muy graves15. Las alteraciones en la redistribución de la grasa corporal se presentan con una frecuencia mayor que la aparente por la sospecha clínica16,17 y tienen un impacto psicológico y social negativo, que afecta a la calidad de vida de los pacientes y puede contribuir a una mala adherencia al tratamiento y al fracaso terapéutico13. Estas alteraciones de la grasa corporal se engloban en los llamados síndromes de lipodistrofia, que se caracterizan por pérdida de grasa periférica y acumulación de grasa central. Otra complicación frecuente, asociada al TARGA, es la pérdida de masa ósea, que es muy preocupante en el niño-adolescente, porque puede impedir que alcance una mineralización apropiada y que muestre una predisposición a las fracturas patológicas y a una osteoporosis futura18,19. La necrosis avascular de cadera es más frecuente que en la población general20, al igual que en el adulto infectado21.

Por consiguiente, los potenciales beneficios inmunológicos y virológicos del tratamiento deben ponerse en una balanza con relación a los problemas de adherencia, resistencia y toxicidad. Estas limitaciones y dificultades asociadas al TARGA están motivando un cambio de estrategia, tanto respecto al momento de inicio como al tipo de fármacos, así como a la necesidad de estudio de protocolos de interrupciones de tratamiento o de pautas de simplificación con menos efectos adversos posibles y con una mejoría en el perfil metabólico4,22. Con el objeto de disminuir la toxicidad en el perfil lipídico y en la resistencia a la insulina, en la práctica clínica con frecuencia se realizan pautas de simplificación con sustitución de los IP por otros fármacos.

Indicaciones del inicio de tratamiento antirretroviral

Existe indicación de inicio de TARGA cuando hay un riesgo de progresión clínica4,23. Siempre es necesario considerar la edad en la valoración del riesgo de progresión en un paciente determinado, y en la necesidad de inicio de profilaxis de infecciones oportunistas y de TARGA o en la modalidad de éste. En la evaluación del inicio de la terapia, se debe realizar un recuento de linfocitos CD4 y una cuantificación de la virusemia plasmática mediante técnicas de amplificación de ácido ribonucleico (ARN) viral. Con el estudio inmunológico, se establece el grado de inmunodeficiencia y el riesgo de aparición de infecciones oportunistas y de su profilaxis. La carga viral determinará también el riesgo de progresión24,25. Aunque es un factor independiente de progresión, su mayor utilidad es evaluar la respuesta al tratamiento antirretroviral. Habitualmente, se recomiendan controles de CD4 y carga viral cada 3 meses, o más frecuentes en el paciente con carga viral elevada TARGA, pues la caída de CD4 puede ser muy marcada en esta situación4.

En la tabla 3 se reflejan las recomendaciones de tratamiento de acuerdo con el documento de consenso europeo4. Según este documento, el niño en categoría clínica C o con inmunosupresión grave (linfocitos CD4 < 15%) debería iniciar TARGA. Ambas categorías son potentes predictores de una mala evolución4,23. En el primer año de vida, ni los CD4 ni la carga viral plasmática permiten identificar a los niños con riesgo de progresión rápida, lo cual puede ocurrir incluso con un porcentaje de CD4 superior al 25%, por lo que suele iniciarse la terapia25. A esta edad, el inicio de la terapia puede evitar el deterioro inmunológico y la diseminación del virus a santuarios como el sistema nervioso central. Si es posible, antes del inicio de la terapia se debería realizar un test de resistencias, por la posibilidad de que el niño haya sido infectado por cepas resistentes, sobre todo cuando la madre recibió TARGA durante la gestación26.

El éxito en el tratamiento de los lactantes se complica enormemente por la diferente absorción y el metabolismo cambiante en los primeros meses de vida, lo que implica que se pueden necesitar dosis altas para conseguir valores terapéuticos y plantea la necesidad de supervisión de los valores terapéuticos a esta edad, al menos de los IP4. Las guías europeas están basadas en una revisión exhaustiva de la evidencia disponible e incluyen un reciente metaánalisis, en el que se analiza el riesgo de progresión a sida o muerte de unos 4.000 niños sin tratamiento o tratamiento sólo con zidovudina. En mayores de 2 años, un porcentaje de CD4 basal inferior al 20%, y una carga viral mayor de 105 copias/ml, son potentes predictores independientes de progresión a los 12 meses25. En mayores de 2 años, el riesgo de progresión existe en el niño asintomático con CD4 superiores al 20% y carga viral menor de 105, por lo que se recomienda diferir la terapia4.

Elección del tratamiento

Una vez tomada la decisión de iniciar el tratamiento, el objetivo debe ser el mismo que hasta ahora: la máxima y más duradera supresión de la carga viral plasmática, si bien no está claro cuál es la terapia antirretroviral óptima. Esta terapia debe ser individualizada, teniendo en cuenta la edad, la clínica del paciente, el estado de inmunosupresión, la carga viral, la sospecha del grado de adherencia, las resistencias y la posible toxicidad. Las recomendaciones europeas del tipo de terapia de inicio se reflejan en la tabla 4. Habitualmente, se indica tratamiento con la combinación de 2 ITIAN y 1 IP en los menores de 4 años, mientras que, por encima de esta edad, es igualmente válida la combinación de 2 ITIAN y 1 ITINN4. Entre las combinaciones de ITIAN, la pauta abacavir y 3TC es muy potente y bien tolerada27. La estavudina (d4T) se debería evitar, en lo posible, en las pautas de inicio por el mayor riesgo de toxicidad mitocondrial16. Con los IP se está generalizando la práctica de utilizar pautas potenciadas con una dosis pequeña de ritonavir como inhibidor enzimático, lo cual mejora el perfil farmacocinético del IP y permite reducir el número de comprimidos o el volumen a administrar y, en algunos casos, el número de dosis a una o dos al día, y sin restricción dietética. En este sentido, la combinación de lopinavir con dosis bajas de ritonavir es bien tolerada en el niño y tiene la máxima potencia antirretroviral entre los IP disponibles28,29.

Consideraciones sobre el cambio del tratamiento antirretroviral

Incluso con la excelente respuesta clínica e inmunológica obtenida en la mayoría de los niños con TARGA, en ausencia de máxima supresión de la carga viral, la norma es la selección de cepas resistentes a los antirretrovirales utilizados, cuya rapidez y grado va a depender del tipo de fármaco y es posible que se acompañe de un ulterior deterioro inmunológico y clínico. A pesar de la acumulación de resistencias con un régimen no completamente supresor, con frecuencia se opta por mantener la terapia si el niño no tiene progresión clínica o inmunológica. Es necesario poner en una balanza los pros y contras del cambio, entre los que se incluyen las opciones de terapia presentes y futuras, la adherencia al nuevo régimen y la toxicidad4. No obstante, la mayoría de niños están siendo tratados en la actualidad con TARGA y, con frecuencia, no se ha alcanzado la máxima supresión viral; por lo que es posible que sobrevenga un ulterior deterioro inmunológico y, posteriormente, clínico, a no ser que se empleen nuevos fármacos o estrategias terapéuticas.

No está claro el mejor momento del cambio terapéutico cuando se produce un fracaso virológico. En la práctica clínica, si se decide un cambio terapéutico, debe sustituirse el mayor número de fármacos posible y éste debe ser guiado por un test de resistencias genotípicas30. Aunque, en adultos, las interrupciones programadas de tratamiento no han dado los frutos que cabría esperar como estímulo de respuesta inmunitaria específica, la interrupción puede jugar un papel en la disminución de la toxicidad y del coste, así como mejorar la calidad de vida del paciente asintomático con recuperación inmunitaria, con una vigilancia estrecha para la reintroducción de la misma pauta de TARGA u otra mejorada cuando se vuelva a la situación en la que esté indicado el tratamiento según las nuevas guías terapéuticas4,22.

Futuros tratamientos

Está por determinar el papel de la inmunoterapia, en la que se incluyen las vacunas terapéuticas. Algunos ensayos con vacunas elaboradas con proteínas de la envoltura (gp 120) o vectores vivos recombinantes (canarypox) se desarrollan en ensayos, en fase I-II, en niños expuestos y se han documentado que son seguras y bien toleradas, aunque la respuesta inmunitaria específica es modesta31.

Por otro lado, el arsenal terapéutico disponible actual ha aumentado considerablemente, al igual que el conjunto de nuevos y necesarios fármacos en desarrollo. Asimismo, se está investigando utilizar fármacos ya aprobados, con una mejoría en la aplicación de sus propiedades farmacocinéticas. Cuando se disponga de más información, es posible que se puedan combinar fármacos una vez al día, lo cual sería un importante avance en el cumplimiento y la calidad de vida del niño. El paso de agentes en fase de investigación a la práctica clínica tardará unos pocos años, siempre algo más en niños, pero es necesario para ofrecer las mejores opciones posibles. En países occidentales, la infección VIH se ha convertido en una enfermedad crónica sobre la que se plantean nuevos retos y dificultades. Con la colaboración de equipos multidisciplinarios, el niño-adolescente tendrá que afrontar la responsabilidad creciente de su propia salud, para su paso a la etapa de adulto, con unas expectativas actuales mucho mejores que las existentes hasta ahora.

Bibliografía recomenda

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Este estudio observacional, el primero publicado, analiza el impacto del TARGA en la evolución de los niños con infección VIH. Se observa una reducción en los ingresos hospitalarios, una mejoría en la calidad de vida, un descenso en la incidencia de sida y una disminución en la mortalidad en los nacidos a partir de 1996, coincidente con la introducción del TARGA en la clínica.

Duong T, on behalf of HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Predictive value of CD4 count and viral load for disease progression in untreated HIV-infected children. [en prensa]. Lancet 2003.
Metaánalisis en el que se analiza el riesgo de progresión a sida o muerte de unos 4.000 niños sin tratamiento, o sólo con zidovudina. Se aprecia que el riesgo de progresión a sida a los 12 meses, en > 2 años, aumenta de manera independiente, con un porcentaje de CD4 > al 20% y con una carga viral > 100.000 copias/ml.

Sharland M, Castelli G, Ramos JT, Blanche S, Gibb D, on behalf of the PENTA steering committee. PENTA (Pediatric European Network for Treatment of AIDS). European guidelines of antiretroviral treatment of HIV-infected children. HIV Medicine 2002;3:215-26.
Documento de consenso europeo, de recomendaciones del momento de inicio y del tipo de TARGA, basado en la evidencia disponible del riesgo de progresión y de las complicaciones. El documento aporta el cambio actual a una actitud más conservadora, al igual que ocurre con las recomendaciones de adultos.

Leonard EG, McComsey GA. Metabolic complications of antiretroviral therapy in children. Pediatr Infect Dis J 2003;22:77-84.
Excelente artículo de revisión, que aporta los datos existentes respecto a las complicaciones metabólicas asociadas a la infección VIH y a los diferentes antirretrovirales en el niño y las compara con las del adulto; también aporta las posibles estrategias para su prevención y tratamiento.

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