Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2003;1:131-8 - Vol. 1 Núm.3

Inmunodeficiencias primarias. Enfoque y tratamiento iniciales

Jesús Ruiz-Contreras a

a Sección de Lactantes e Inmunodeficiencias. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

Artículo

Puntos clave

  • Las inmunodeficiencias primarias constituyen un grupo raro de enfermedades del sistema inmunitario, que requieren un alto índice de sospecha.
  • Las medidas preventivas frente a infecciones oportunistas son fundamentales para el pronóstico de los niños afectados.
  • Las inmunodeficiencias primarias deben sospecharse en niños con "demasiadas infecciones" causadas por patógenos normales, infecciones recurrentes o crónicas difíciles de erradicar e infecciones por gérmenes oportunistas o no habituales.
  • El tipo de infecciones sufridas proporciona una valiosa información sobre la rama del sistema inmunitario afectada.
  • A menudo, es posible acercarse al diagnóstico con pruebas sencillas de laboratorio como el hemograma, el perfil bioquímico general, la cuantificación de inmunoglobulinas y la radiología de tórax.
  • Hay que valorar cuidadosamente a los pacientes sospechosos de una inmunodeficiencia antes de la administración de vacunas de virus vivos y antes de realizar un transfusión de hemoderivados.

Lectura rápida

  • Las inmunodeficiencias primarias (IP) son un grupo raro de enfermedades del sistema inmunitario, habitualmente hereditarias, congénitas y de origen genético.
  • Aunque estos trastornos requieren una atención muy especializada, muchas veces son los pediatras o médicos de familia quienes primero ven a estos niños, con frecuencia en repetidas ocasiones, antes de ser diagnosticados.
  • Las manifestaciones clínicas se inician casi siempre en algún momento de la primera infancia, aunque no es excepcional que alguna de ellas comience a manifestarse en niños mayores.
  • Sospecha de IP
  • Las IP deben sospecharse en personas que tienen "demasiadas infecciones" causadas por patógenos normales, infecciones recurrentes o crónicas difíciles de erradicar e infecciones por gérmenes oportunistas o no habituales.
  • Cualquier lactante o niño con una otitis media aguda (OMA) al mes debe ser evaluado desde el punto de vista inmunológico, especialmente si existe supuración frecuente o crónica.
  • Más de 2 neumonías lobares hacen necesario descartar un déficit inmunológico.
  • Las infecciones oportunistas son otras de las manifestaciones de los pacientes con IP.
  • También se debería descartar IP en cualquier persona que haya presentado dos o más infecciones graves que hayan supuesto una amenaza para su vida.
  • Evaluación inicial
  • Antes de iniciar la evaluación de laboratorio, la historia personal del paciente, los antecedentes familiares y la exploración física, permiten, muchas veces, una aproximación diagnóstica.
  • Las deficiencias de anticuerpos se manifiestan a partir de los 4-6 meses de edad, cuando el niño pierde la protección de los anticuerpos maternos transferidos por vía transplacentaria.
  • En las IP de células T los síntomas comienzan poco después del nacimiento, generalmente, diarrea persistente, retraso de peso y talla e infecciones pulmonares.
  • Los defectos del sistema fagocítico también se manifiestan poco después del nacimiento.
  • Las inmunodeficiencias de células B se caracterizan por infecciones respiratorias (otitis media, sinusitis, bronquitis y neumonías) producidas por bacterias capsuladas.
  • Las inmunodeficiencias de células T comparten las infecciones por bacterias capsuladas con las inmunodeficiencias de células B, pero lo más característico son las infecciones oportunistas desde los primeros meses de vida.
  • En la enfermedad granulomatosa crónica, tanto en las formas ligadas al cromosoma X como en las autosómicas recesivas, las infecciones están causadas por microorganismos catalasa positivos: Staphylococcus aureus, Aspergillus spp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Salmonella sp., Nocardia sp.
  • En la neutropenia cíclica se producen infecciones bacterianas por bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo infecciones por Clostridium perfringens, acompañadas de úlceras aftosas, estomatitis, gingivitis y celulitis.
  • Los pacientes con deficiencias de moléculas de adhesión leucocitaria tienen infecciones recurrentes de la piel, tejidos blandos, respiratorias y gastrointestinales.
  • Los déficit de los factores del complemento cursan con infecciones recurrentes por bacterias piógenas y con síndromes reumatoides por inmunocomplejos.
  • La hipocalcemia neonatal es una característica de la anomalía de Di George. Un eccema crónico es típico del síndrome de Wiskott-Aldrich.
  • El aparato digestivo casi siempre queda afectado en las IP. El antecedente de diarrea persistente o recurrente, y la mala absorción aparecen tanto en las IP de células B como de células T.
  • Actitud inicial
  • Es vital establecer tempranamente la prevención frente a las infecciones, mediante medidas de aislamiento y ambiente estéril, según el tipo de IP y profilaxis antibiótica o antifúngica.
  • Si no es posible evitar las transfusiones en las IP de células T, deben realizarse con sangre irradiada, para evitar la enfermedad de injerto contra huésped, que puede ser mortal.

Las inmunodeficiencias primarias (IP) constituyen un grupo raro de enfermedades del sistema inmunitario. Éstas son habitualmente hereditarias, congénitas y de origen genético1-6 y su incidencia oscila entre 1/10.000-1/100.000 de los nacidos vivos, exceptuando la deficiencia aislada de la inmunoglubina A (IgA), que se sitúa entre 1/200-1/1.000. Aunque estos trastornos requieren una atención muy especializada, muchas veces son los pediatras o médicos de familia quienes primero ven a estos niños, con frecuencia en repetidas ocasiones, antes de ser diagnosticados. Un alto índice de sospecha puede salvar la vida del niño, pues conduce al diagnóstico y tratamiento (por ejemplo, con trasplante de progenitores hematopoyéticos) de la enfermedad. Además, permite establecer medidas profilácticas frente a infecciones oportunistas y, lo que no es menos importante, evitar actuaciones como la administración de vacunas de microorganismos vivos o sangre no irradiada, que pueden tener consecuencias desastrosas para el paciente.

Como las inmunodeficiencias primarias son trastornos congénitos, las manifestaciones clínicas se inician, casi siempre, en algún momento de la primera infancia. Sin embargo, no es excepcional que alguna de éstas comience a manifestarse en niños mayores o incluso en adultos7, como sucede con la inmunodeficiencia variable común, los déficit aislados de IgA, algunos tipos de enfermedad granulomatosa crónica; algunas formas de agammaglobulinemia de Bruton, con mutaciones en el gen de la tirosincinasa de Bruton (Btk), que no dan lugar a un ausencia total de la proteína y otras más.

Sospecha de inmunodeficiencia primaria

Las IP deben sospecharse en personas que tienen "demasiadas infecciones" causadas por patógenos normales, infecciones recurrentes o crónicas (difíciles de erradicar) e infecciones por gérmenes oportunistas o no habituales.

El término "demasiadas infecciones" se presta, sin embargo, a confusión y, la mayoría de las veces, las infecciones no se deben a causas inmunológicas. Los niños con sistema inmunitario normal tienen una media de 6-8 infecciones de vías respiratorias cada año, durante los primeros 10 años de vida y hasta 6 episodios anuales de otitis media aguda y 2 de gastroenteritis en los 2-3 primeros años3. La frecuencia de infecciones de vías respiratorias altas es todavía mayor en los niños preescolares que asisten a guardería o cuando sus hermanos lo hacen, como consecuencia de su falta de experiencia a los agentes virales habituales y a su intensa exposición a éstos.

Además, no todos los niños con infecciones respiratorias recurrentes tienen una IP y es necesario descartar otras enfermedades como asma, fibrosis quística, síndrome de cilio inmóvil, algunos errores innatos del metabolismo y alteraciones anatómicas del sistema respiratorio.

Cualquier lactante o niño con una otitis media aguda (OMA) al mes debe ser evaluado desde el punto de vista inmunológico, especialmente si existe supuración frecuente o crónica. El diagnóstico de sinusitis en los niños es más difícil, pero se considera que la existencia de 5 o más episodios anuales en los adolescentes y adultos requiere una evaluación inmunológica8.

Las infecciones de las vías respiratorias bajas son una de las manifestaciones clínicas más importantes de los pacientes con IP. Más de 2 neumonías lobares hacen necesario descartar un déficit inmunológico. Sin embargo, con frecuencia, las infecciones pulmonares en pacientes con IP cursan de una manera solapada, como la bronquitis o la tos crónica que conducen a un deterioro pulmonar progresivo. La tomografía computarizada (TC) y los estudios de función pulmonar son una ayuda valiosa para el diagnóstico del daño respiratorio de estos niños cuando la radiografía de tórax es poco demostrativa.

Las infecciones oportunistas son otras de las manifestaciones de los pacientes con IP. En ocasiones, son tan típicas que su presencia permite sospechar una IP concreta, como sucede con las infecciones diseminadas y recurrentes por micobacterias atípicas en el caso de la deficiencia del receptor del interferón gamma (IFNγ)9. Lo mismo sucede con las infecciones por Aspergillus nidulans que apuntan hacia la enfermedad granulomatosa crónica, ya que son muy raras en otras situaciones como la neutropenia y los trasplantes de médula ósea10,11.

Por último, también se debería descartar la IP en cualquier persona que haya presentado dos o más infecciones graves que hayan supuesto una amenaza para su vida8. Incluso una sola infección grave puede ser suficiente para emprender el cribado de algunas IP como, por ejemplo, la sepsis neumocócica con Purpura fulminans, que sugiere estados de asplenia orgánica o funcional12,13, o la ocurrencia de neumomía estafilocócica en un lactante como manifestación inicial de un trastorno de la función fagocítica.

Con objeto de facilitar el diagnóstico de inmunodeficiencias primarias se han propuesto tablas que indican en qué situaciones se debieran descartar estas enfermedades (tablas 1 y 2).

Evaluación inicial del niño con sospecha de inmunodeficiencia primaria

Una vez sospechada la posibilidad de IP, es necesario intentar adscribirla a uno de los grupos en que se han clasificado estos trastornos, según la rama del sistema inmunitario que está afectada: IP celulares o deficiencias de células T, IP humorales o de las células B y deficiencias del sistema inmunitario innato (deficiencias del sistema fagocítico, deficiencias del complemento y deficiencias del sistema NK)3-6,9.

Antes de iniciar la evaluación de laboratorio, la historia personal del paciente, los antecedentes familiares y la exploración física permiten, muchas veces, una aproximación diagnóstica (tabla 3).

La historia clínica detallada es crucial y debe hacer hincapié en algunos puntos como: momento del comienzo de las manifestaciones clínicas, tipo, frecuencia y localización de las infecciones; repercusión de éstas en el estado general del paciente; historia perinatal; manifestaciones gastrointestinales; exantemas persistentes y fenómenos autoinmunitarios2,3,8.

Las deficiencias de anticuerpos se manifiestan a partir de los 4-6 meses de edad, cuando el niño pierde la protección de los anticuerpos maternos transferidos por vía transplacentaria. Por el contrario, en las IP de células T los síntomas comienzan poco después del nacimiento, generalmente como diarrea persistente, retraso de peso y talla e infecciones pulmonares. En un estudio de 117 pacientes con inmunodeficiencia combinada severa, la edad media de la primera hospitalización, dependiendo del tipo, osciló entre 45-110 días14. El diagnóstico, sin embargo, no se hace hasta algunos meses más tarde (6,5 meses en una serie de 108 niños con inmunodeficiencia combinada severa)15. Los defectos del sistema fagocítico también se manifiestan poco después del nacimiento. Sin embargo, todo esto no se puede tomar en sentido estricto. Por ejemplo, la inmunodeficiencia variable común, una enfermedad que cursa con deficiencia profunda de anticuerpos, aparece en cualquier época de la vida y, de hecho, es más frecuente en adultos jóvenes que en niños. Por otra parte, como ya se ha comentado, algunas mutaciones del gen de la Btk dan lugar a formas de agammaglobulinemia de Bruton que comienzan a manifestarse en niños mayores o en adultos.

El tipo de infección proporciona una información valiosa sobre qué rama del sistema inmunitario está afectada.

Las inmunodeficiencias de células B se caracterizan por infecciones respiratorias (otitis media, sinusitis, bronquitis y neumonías) producidas por bacterias capsuladas como neumococo, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes y algunos gramnegativos como Pseudomonas aeruginosa. Estas infecciones se controlan relativamente bien con antibióticos, pero, por su carácter recurrente, conducen a una destrucción anatómica del pulmón que se manifiesta en forma de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquiectasias. Aunque estos pacientes controlan de forma adecuada la mayoría de las infecciones virales, son muy susceptibles a infecciones graves, como meningoencefalitis crónica y un cuadro parecido a la dermatomiosistis, por enterovirus, sobre todo echovirus. También tienen un riesgo muy alto de enfermedad paralítica tras la vacunación con vacuna de poliovirus atenuados2-5,8.

Las inmunodeficiencias de células T, puesto que el linfocito B necesita la colaboración del linfocito TCD4+ para ejercer su función, comparten las infecciones por bacterias capsuladas con las inmunodeficiencias de células B. Pero, lo más característico son las infecciones oportunistas desde los primeros meses de vida: Candida albicans (candiasis oral persistente); neumonía por Pneumocystis carinii; infecciones graves y persistentes por herpesvirus, adenovirus y virus respiratorio sincitial; diarrea por Criptosporidium spp. e infecciones diseminadas por bacilo de Calmette-Guerin (BCG)2-5,8,14. Estos pacientes no pueden rechazar los injertos, por lo que padecen enfermedad mortal de injerto contra huésped si reciben transfusiones de sangre no irradiada o trasplante de médula ósea que contiene células T16. Por la misma razón, no es infrecuente ver en estos pacientes exantemas persistentes desde poco después del nacimiento, como manifestación de enfermedad de injerto contra huésped, por el paso de linfocitos T maternos al niño14.

En los trastornos del sistema fagocítico2,9,10,17 los agentes patógenos varían dependiendo de la naturaleza de la alteración. En la enfermedad granulomatosa crónica, tanto en las formas ligadas al cromosoma X como en las autosómicas recesivas, las infecciones están causadas por microorganismos catalasa positivos: Staphylococcus aureus, Aspergillus spp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Salmonella sp., Nocardia sp.2,9,10,17. Desde el punto de vista clínico, estas infecciones se manifiestan como neumonías (Aspergillus sp., S. aureus, B. cepacia, Nocardia sp.); abscesos subcutáneos, perirrectales o hepáticos (S. aureus); abscesos pulmonares o cerebrales (Aspergillus sp.; Staphilococcus aureus, Nocardia sp.); adenitis supurada Staphilococcus aureus, Serratia, Candida, Klebsiella); osteomielitis (Serratia, Aspergillus, S. aureus); y sepsis (Salmonella sp., B. cepacia). Otra manifestación clínica de estos pacientes son los síntomas de obstrucción de órganos huecos como: píloro, vejiga urinaria y esófago como consecuencia de la formación de granulomas.

En la neutropenia cíclica se producen infecciones bacterianas por bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo infecciones por Clostridium perfringens, acompañadas de úlceras aftosas, estomatitis, gingivitis y celulitis9.

La neutropenia o agranulocitosis congénita se manifiesta con celulitis, abscesos perirrectales, estomatitis, meningitis y sepsis. Los microorganismos causales son cualquier tipo de bacteria, pero son más frecuentes Staphilococcus aureus, y Pseudomonas aeruginosa9.

Los pacientes con deficiencias de moléculas de adhesión leucocitaria tienen infecciones recurrentes de la piel, de tejidos blandos, respiratorias y gastrointestinales, causadas por bacilos gramnegativos, S. aureus, Candida spp. y Aspergillus spp. Como consecuencia de la incapacidad de los neutrófilos para emigrar a los focos de infección, los cuadros citados se acompañan de una leucocitosis y neutrofilia muy altas en sangre periférica. Típicamente, estos pacientes tienen enfermedad periodontal muy llamativa y en la historia se recoge un retraso en la caída del cordón umbilical9.

Los defectos en el eje IFNγ-interleucina 12 se manifiestan por un incremento de susceptibilidad a micobacterias y otros patógenos intracelulares. Los rasgos clínicos de estas inmunodeficiencias son infecciones diseminadas por micobacterias atípicas, infección mortal después de la vacunación con BCG e incapacidad para formar granulomas. Los pacientes con déficit del receptor de la interleucina 12 tienen también un aumento de susceptibilidad a infecciones por Salmonella spp.

Los déficit de los primeros factores del complemento (C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4) cursan con infecciones recurrentes por bacterias piógenas y síndromes reumatoides por inmunocomplejos. Las deficiencias de factor D y properdina se manifiestan por infecciones por Neisseria sp. Las deficiencias de factores tardíos del complemento (C5, C6, C7, C8, C9) cursan con infecciones recurrentes por Neisseria sp. y enfermedades por inmunocomplejos. Por último, la deficiencia del inhibidor de C1 (C1 INH) se asocia a edema angioneurótico.

Se han descrito cuadros de infecciones graves y recurrentes por herpesvirus en personas con deficiencia de células citolíticas.

Es necesario buscar algunos datos concretos en la historia clínica (tabla 3). La existencia de exantemas cutáneos poco después del nacimiento, como ya se ha citado, puede traducir una reacción injerto contra huésped propia de las inmunodeficiencias de células T, mientras que un retraso en la caída del cordón umbilical apunta a una deficiencia de moléculas de adhesión leucocitarias. La hipocalcemia neonatal es una característica de la anomalía de Di George. Un eccema crónico es típico del síndrome de Wiskott-Aldrich. El antecedente de úlceras y aftas bucales se recoge en la neutropenia cíclica y en la enfermedad granulomatosa crónica.

El aparato digestivo casi siempre queda afectado en las IP18. El antecedente de diarrea persistente o recurrente y la mala absorción aparecen tanto en las IP de células B como de células T. No es infrecuente que en las deficiencias humorales se produzcan episodios de colangitis, como consecuencia del sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.

Los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tienen, a veces, una enterocolitis inespecífica, parecida a la enfermedad de Crohn, que se manifiesta con vómitos, diarrea sanguinolenta, dolor abdominal, pérdida de peso y fiebre. Esta alteración se produce en cualquier tramo del intestino y se caracteriza por ulceraciones, obstrucción, infección y abscesos18.

Las manifestaciones autoinmunitarias son frecuentes en las IP de células B, pero también se encuentran en algunas de células T19(tabla 4) y es importante inquirir acerca de ellas cuando se recoge la historia clínica del paciente. Hasta un 40% de los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich tienen manifestaciones autoinmunitarias como: anemia hemolítica autoinmune, vasculitis, enfermedad renal, artritis transitoria, artritis crónica, púrpura de Schönlein-Henoch y otras20. Algunos estudios sugieren que en este síndrome existe una relación entre manifestaciones autoinmunitarias y el desarrollo de enfermedades linfoproliferativas malignas21. Más de un 20% de los pacientes con inmunodeficiencia variable común tiene trastornos autoinmunitarios asociados22, entre los que destacan la anemia hemolítica autoinmune, la trombopenia, anemia perniciosa secundaria a gastritis atrófica por anticuerpos antipartietales, etcétera.

La mayor parte de los pacientes con deficiencia selectiva de IgA (< 5 mg/dl) son asintomáticos. Un grupo de ellos, sin embargo, tiene infecciones recurrentes y se ha especulado que puede tener otras deficiencias asociadas de anticuerpos o que son formas que evolucionarán a inmunodeficiencia variable común. Entre un 30-40% de los pacientes con deficiencia sintomática de IgA tienen autoanticuerpos en su suero y un aumento del riesgo de padecer lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide y enfermedad celíaca 19.

La historia familiar es de una importancia fundamental para sustentar el diagnóstico y establecer el patrón de herencia con vistas al consejo genético. Sin embargo, hay que tener en cuenta que hasta en la mitad de las IP no se encuentran antecedentes familiares. Es necesario indagar sobre la existencia de cosanguinidad y sobre el antecedente de miembros de la familia con cuadros similares al del paciente, familiares muertos en la infancia, hipersensibilidad, alergia y enfermedades malignas linforreticulares. Con los datos obtenidos, se construye un árbol genealógico. Cuando sólo se encuentran manifestaciones en varones hay que pensar en las IP con herencia ligada al cromosoma X: agammaglobulinemia de Bruton, síndrome de hiper-IgM, síndrome de Wiskott-Aldrich; enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X e inmunodeficiencia combinada severa por déficit de la cadena γ común de los receptores de la IL2, IL4, IL7, IL9 e IL15.

En la exploración física también se pueden encontrar datos que orienten hacia el tipo de inmunodeficiencias (tabla 5). Es importante ver el fenotipo general del paciente y su estado de nutrición; examinar el aspecto de la piel (exantemas, vitíligo, petequias, telangiectasias, verrugas, molusco contagioso); pelo (albinismo, alteraciones tróficas, alopecia); uñas (alteraciones tróficas, infecciones por hongos); dentición (alteraciones en la estructura dental, dientes supernumerarios); ojos (conjuntivitis, albinismo); examen de órganos linfoides (ganglios, amígdalas, hígado y bazo); examen de la boca en busca de candidiasis, úlceras, aftas bucales y enfermedad periodontal y exploración rectal en busca de abscesos.

Aproximación de laboratorio a las inmunodeficiencias primarias

Aunque el diagnóstico preciso de las IP requiere estudios muy especializados, a menudo es posible acercarse al diagnóstico con pruebas de laboratorio sencillas y rutinarias (tabla 6), como el hemograma, perfiles bioquímicos generales, radiografía de tórax, cuantificación de inmunoglobulinas y otras23.

Actitud inicial del pediatra frente a las inmunodeficiencias primarias

Una vez que se sospecha la existencia de IP, el pediatra o médico de familia debe evitar actitudes peligrosas para el paciente e instaurar medidas preventivas, que varían dependiendo del tipo de inmunodeficiencia.

Es vital establecer tempranamente la prevención frente a las infecciones mediante medidas de aislamiento y ambiente estéril, según el tipo de IP, y profilaxis antibiótica o antifúngica. En las IP celulares está indicada la profilaxis frente a P. carinii con trimetoprim-sulfametoxazol en dosis de 150 mg/m⊃2; de trimetoprim y 750 mg/m⊃2; de sulfametoxazol, 3 días o todos los días a la semana. También puede considerarse la profilaxis con itraconazol en este tipo de IP.

En la enfermedad granulomatosa crónica es útil la profilaxis de las infecciones bacterianas mediante trimetoprim-sulfametoxazol24 en las dosis indicadas y la profilaxis de las infecciones por Aspergillus spp. mediante itraconazol25.

Todas las vacunas de virus vivos atenuados están contraindicadas en los pacientes con IP de células T, mientras que en aquellos con agammaglobulinemia está contraindicada la vacuna de poliovirus vivos atenuados, por la posibilidad de infección diseminada o enfermedad paralítica. Sin embargo, los niños con inmunodeficiencias humorales puras pueden ser vacunados con la vacuna de la varicela. En los niños con deficiencias del sistema fagocítico, únicamente está contraindicada la del BCG26. Es importante proteger a los pacientes con IP de las enfermedades infecciosas que se transmiten mediante vacunación de gripe, varicela, sarampión, rubéola y parotiditis, de todos los familiares susceptibles.

Por último, si el paciente necesitara transfusiones de hemoderivados, es importante seleccionar los donantes. A ser posible, no se deben utilizar donantes que sean familiares y que más tarde pueden ser donantes de médula ósea para el niño, con el fin de evitar sensibilizaciones antigénicas. Si no es posible, evitar las transfusiones en las IP de células T, deben realizarse con sangre irradiada para evitar la enfermedad de injerto contra huésped, que puede ser mortal.

Bibliografía recomenda

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Un trabajo interesante que permite a los pediatras una aproximación clínica y de laboratorio a lasinmunodeficiencias primarias.

Puck JM. Primary immunodeficiency diseases. JAMA 1997;278:1835-41.
Como el anterior, es un trabajo muy práctico que permite conocer la forma de abordar el estudio de las diferentes inmunodeficiencias primarias.

Rosen FS, Cooper MD,Wedgwood RJP. The primary immunodeficiencies.N Engl J Med 1995;333:431-40.
Excelente y concisa revisión de las inmunodeficiencias primarias que contiene información sobre las manifestaciones clínicas y la alteración genética de éstas.

Buckley RH. Primary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes. N Engl J Med 2000;343:1313-24.
Otra revisión de las inmunodeficiencias primarias, aunque da preferencia a la información sobre las mutaciones genéticas y los defectos inmunológicos.

Lekstrom-Himes JA, Gallin JI. Immunodeficiency diseases caused by defects in phagocytes. N Engl J Med 2000;343:1703-13.
Magnífica revisión que abarca todos los aspectos: manifestaciones clínicas, defectos genéticos y las alteraciones a que dan lugar, con excelentes figuras y fotografías en color.

Stephan JL, Vlekova V,Le Deist F, Blanche S, Donadieu J, De Saint-Basile G, et al. Severe combined immunodeficiency: a retrospective single-center study of clinical presentation and outcome in 117 patients. J Pediatr 1993;123:564-72.
Excelente revisión de las manifestaciones clínicas de la inmunodeficiencia severa. Aunque sea del año 1993, sigue siendo valiosa para el conocimiento de esta rara enfermedad.

Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB, Boyle J, Curnutte J, Gallin JI, et al. Chronic granulomatous disease: report on a national registry of 368 patients.
Un trabajo excelente sobre las manifestaciones clínicas de la enfermedad granulomatosa crónica.

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