Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2012;10:95-100 - Vol. 10 Núm.2

La determinación de los valores plasmáticos de cistatina C como método de valoración de la función renal en pediatría

Gloria M. Fraga Rodríguez a, gfraga@santpau.cat, Ángel Alonso Melgar b, aalonso.hulp@salud.madrid.org

a Servicio de Pediatría. Nefrología Pediátrica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.
b Servicio de Nefrología Pediátrica. Hospital La Paz. Madrid. España.

Artículo

Puntos clave

La cistatina C es una proteína de bajo peso molecular, de producción constante y eliminación exclusiva por filtrado glomerular (FG), lo que la convierte en un excelente marcador de la función renal.

Al ser metabolizada totalmente por la célula tubular proximal, no aparece en orina, por lo que el cálculo de su aclaramiento no tiene sentido.

Los valores séricos de cistatina C se relacionan muy bien con el FG pero son independientes de la masa muscular, del tipo de dieta y del estado nutricional del paciente. Su utilidad en pediatría radica en que hace innecesaria la recogida de orina para el cálculo del FG.

Al contrario que la creatinina, es un excelente marcador de la función renal fetal y neonatal inmediata.

Su determinación tiene interés en el seguimiento de la insuficiencia renal crónica y del trasplante renal.

La determinación de la cistatina C en pacientes de riesgo puede anticipar el diagnóstico de insuficiencia renal aguda en uno o 2 días.


Medida del filtrado glomerular en la infancia

La medida del filtrado glomerular (FG) es el mejor marcador de la función renal en pediatría. Los procedimientos de medida del FG se basan en los aclaramientos de moléculas exógenas (inulina, isótopos) o endógenas (urea y creatinina) que implican la administración de un marcador, la recogida de orina minutada o ambas; procedimientos a veces complicados en niños. Hay además situaciones en las cuales es necesario conocer rápidamente el FG; por ejemplo, en la administración de un fármaco en un paciente agudo. El cálculo del FG mediante la fórmula de Schwartz1-3 a través de la determinación aislada de la creatinina plasmática (Crp) y la altura del paciente constituye un método rápido, seguro, relativamente sensible y de fácil aplicación pero tiene varios inconvenientes, entre ellos que el nivel de Crp está influido por la talla, la edad y el sexo, y el estado nutritivo; además, cuando la disminución de FG es leve no suelen observarse cambios. Desde 1985 la determinación sérica o plasmática de cistatina C, proteína de bajo peso molecular, de producción constante, que se filtra libremente por el glomérulo y que es metabolizada por las células tubulares proximales y sin eliminación urinaria en ausencia de daño tubular (no es válido el aclaramiento renal)4-6 fue propuesta como marcador superior de función renal7-10, al no verse influida significativamente por la nutrición, la masa muscular, la edad y el sexo9,11,12. Finalmente, la comodidad de una única determinación en sangre le confiere un valor añadido.

El FG de un paciente depende del número de nefronas con capacidad de filtración. La nefrogénesis se completa a las 36 semanas de gestación; pese a ello, el nivel de filtración glomerular es mínimo durante la vida fetal. En el feto la Crp no es un buen marcador del FG porque cruza libremente la placenta y refleja exclusivamente la función renal materna. En el periodo posnatal, la inmadurez renal condiciona una disminución fisiológica del FG (12 ml/min/1,73 m2 en el recién nacido de 40 semanas y de 5 ml/min/1,73 m2 en el prematuro de 28 semanas); experimentando un rápido y progresivo incremento coincidiendo con la maduración nefronal; posteriormente, el FG aumenta al doble en la segunda semana de vida y alcanza valores similares a los del adulto (100-120 ml/min/1,73 m2) entre los 15 y 24 meses de vida. Durante este periodo de tiempo la Crp apenas sufre modificaciones, permaneciendo estable con valores entre 0,2 y 0,4 mg/dl; esto es debido a que si bien el FG aumenta progresivamente, también lo hace la producción endógena de creatinina.

Los métodos que utilizamos en pediatría para estimar el FG y que derivan de la determinación de la Crp deben tener en cuenta estas consideraciones anteriores, es decir, una producción inconstante que aumenta con la edad y una progresiva maduración renal que no se completa hasta el segundo año de vida. Además, los resultados obtenidos deben ser referidos siempre a la superficie corporal del individuo. La mayor ventaja de la cistatina C durante este periodo es que de una forma directa refleja el FG real.

Métodos para el cálculo del filtrado glomerular en pediatría

Se han utilizado tanto marcadores endógenos como administración de marcadores exógenos.

Marcadores exógenos

Tienen uso limitado en la práctica clínica habitual ya que son métodos costosos, incómodos para el paciente y con un consumo de tiempo elevado.

— Aclaramiento de inulina. Cumple todas las características ideales de un buen marcador y su aclaramiento está considerado como el método de referencia para la medida del FG; sin embargo, requiere administración intravenosa y recogida de muestras de orina a intervalos regulares de tiempo, aunque puede obviarse estimando el aclaramiento a partir de la cantidad de inulina que desaparece progresivamente de la sangre.

— Aclaramiento de marcadores isotópicos. Después de su administración intravenosa tan sólo se eliminan por filtración renal, constituye un método exacto y preciso de medida del FG. Los más utilizados son el 99mTc-dietileno triamino ácido pentaacético (99mTc-DTPA); el 51Cr-ácido tetraacético etilendiamino (51Cr-EDTA) y el 125I-Iotalamato. Este último es un marcador menos ideal ya que es secretado por el túbulo proximal. El 99mTc-DTPA y el 51Cr-EDTA se correlacionan bien con el aclaramiento de inulina.

Marcadores endógenos

Son fundamentalmente la Crp y la cistatina C sérica.

1. La Crp es el parámetro más utilizado en la práctica clínica, si bien dista mucho de ser el marcador ideal. Es un producto metabólico de la creatina y fosfocreatina que se localiza casi exclusivamente en el músculo y su producción es proporcional a la masa muscular del individuo. Debido a su pequeño tamaño y a la falta de unión a proteínas plasmáticas se filtra libremente por el glomérulo; sin embargo, es también secretada activamente por el túbulo proximal a un ritmo imprevisible relacionado con el nivel de función renal o el tipo de enfermedad renal; de hecho, con la disminución del FG, la secreción tubular de creatinina aumenta, condicionando una sobrestimación del FG de un 10 a un 40% siendo mayor en pacientes con glomerulopatías. La reducción moderada del FG se acompaña de aumento de la Crp, siendo a veces difícil la interpretación en niños en parte debido a la elevación fisiológica de la misma por el aumento de la masa muscular por encima de los 2 años de edad; además también puede variar, independientemente del FG, en casos de malnutrición, atrofia muscular o enfermedad hepática. En la tabla 1 se enumeran las principales causas de sobrestimación y subestimación del FG cuando utilizamos la Crp o su aclaramiento.

Tabla 1. Factores que modifican el cálculo del filtrado glomerular cuando es obtenido a través de la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina

2. El aclaramiento de creatinina requiere una precisa recogida de orina en un tiempo conocido; hecho difícil de obtener en niños, especialmente lactantes. La posible inexactitud del periodo de diuresis junto con la posible secreción tubular de la creatinina lo hacen poco práctico en la rutina diaria.

3. Ecuaciones basadas en la creatinina: con el fin de obviar el problema de la recogida de orina, se han desarrollado fórmulas que tienen en cuenta la talla y la composición corporal. La más utilizada es la de Schwartz1:

Estimación del FG [ml/min/1,73 m2] = [K × talla (cm)] / Crp (mg/dl)

El valor de K se establece de la siguiente forma:

Menores de un año: 0,45 en recién nacido a término y 0,33 para recién nacido pretérmino.

Mayores de un año: 0,55.

Varones mayores de 14 años: 0,7.

La constante K depende del método empleado en la determinación de la Crp, de la edad y, en los adolescentes, del sexo. La masa muscular disminuida, la malnutrición o la obesidad influyen en el valor de K y, por lo tanto, en la estimación del FG. Desde los años 1970, cuando se publicó la original fórmula de Schwartz, hasta hoy, se han producido cambios en los procedimientos de medida y calibración de la creatinina de tal forma que dicha ecuación hoy sobrestimaría el FG. En el año 2009, Schwartz et al.3 publicaron la ecuación actualizada que tiene validez si la determinación de la Crp se realiza mediante método enzimático. La principal limitación de la utilización de las ecuaciones de estimación del FG se debe a la ausencia de estandarización de los métodos de medida de la Crp y de los diferentes grados de inexactitud, imprecisión y susceptibilidad a interferencias de los mismos: así, mientras la ecuación original incluye la Crp obtenida por el método de Jaffé, la ecuación actualizada incluye la creatinina obtenida por el método enzimático. Conviene señalar que la mayoría de los laboratorios españoles determinan la creatinina mediante el método de Jaffé compensado (que minimiza la interferencia de otras sustancias que hay en el suero). Finalmente sería deseable que cada laboratorio calculase su propio valor de K, en función del método analítico utilizado (Jaffé clásico, Jaffé compensado, enzimático). En la tabla 2 se muestran las ecuaciones de estimación del FG pediátricas más importantes relacionadas con la determinación de marcadores endógenos (Crp y cistatina C).

Tabla 2. Ecuaciones que utilizan biomarcadores séricos para estimar el filtrado glomerular en niños y adolescentes

La cistatina C como método para el cálculo del filtrado glomerular en pediatría

La cistatina C es una proteína de bajo peso molecular (13,3 kD) que pertenece a la superfamilia de las cistatinas, proteínas inhibidoras de las cisteinproteasas. Depende de un gen de mantenimiento, localizado en el cromosoma 20, lo cual explica su síntesis de forma constante en todas las células nucleadas y su amplia distribución tisular. La cistatina C está implicada en el metabolismo intracelular de péptidos y proteínas, en el tratamiento proteolítico de prehormonas y en el metabolismo del colágeno. Desarrolla una función protectora evitando la destrucción del tejido conjuntivo por parte de enzimas liberadas en los procesos de lisis celular y parece formar parte de los mecanismos de defensa frente a infecciones virales y bacterianas. Debido a su bajo peso molecular y a su carga positiva a pH fisiológico, se filtra libremente por el glomérulo y no se secreta por los túbulos siendo reabsorbida y catabolizada prácticamente en su totalidad en el túbulo proximal, por lo que no retorna al torrente sanguíneo. Estas características la convierten en un marcador ideal de función renal. Sin embargo, existe eliminación extrarrenal de cistatina, que si bien se considera mínima, es de magnitud desconocida13. Este fenómeno se intensifica en la fase de insuficiencia renal terminal en la que la cistatina C no aumenta significativamente por encima de ciertos valores.

De las ventajas de la cistatina C como marcador de FG destacamos la no interferencia con proteínas séricas y bilirrubina y que su concentración sérica se ve poco o nada influida por el sexo, la masa muscular o la ingesta de proteínas14,15; sin embargo, últimamente se ha visto que niños muy obesos tendrían valores superiores aunque no es tan evidente como con la Crp16. Por otra parte, algunos estudios han encontrado valores plasmáticos más elevados en niños que en niñas17,18. En el momento actual los valores de referencia no son separados por sexo y sí por edad, y se ha observado el aumento fisiológico del FG que coincide con la maduración renal, así como el declive del mismo en la parte final de la vida. Encontramos en la literatura pediátrica un amplio rango de valores de referencia que se deben fundamentalmente al método de medida utilizado, tipo de calibrador y población seleccionada. Si se utilizan procedimientos inmunoquímicos, como la nefelometría, el más utilizado y el único aprobado por la Food and Drug Administration, las concentraciones séricas en individuos sanos oscilan entre 0,37 y 1,55 mg/l, encontrándose los niveles más altos en los primeros días de vida (hasta 2,8 mg/l al nacimiento) con posterior descenso12,19. La tabla 3 resume estos valores desde prematuros hasta mayores de 60 años12,19-22. Finalmente, numerosos estudios en diferentes poblaciones incluyendo 2 metaanálisis sugieren la superioridad de la cistatina frente a la creatinina en la estimación del FG6,23. En cuanto a qué ecuación sería la que mejor estima el FG, probablemente habría que emplear aquella en la cual la población problema coincide con la que propone el estudio en cuanto a edad, grado de insuficiencia renal y enfermedad de base. La tabla 2 muestra la estimación del FG a partir de las más utilizadas.

Tabla 3. Valores de referencia de cistatina C en diferentes edades

Otras de las posibles aplicaciones de la cistatina C es que puede actuar como indicador de disfunción tubular; en efecto, aunque en ausencia de daño tubular su concentración en orina es muy baja (0,03-0,3 mg/l), en situaciones en las cuales la absorción tubular esté alterada (ya bien sea de forma funcional o estructural), la cistatina C se elimina en orina4,5.

Entre los inconvenientes de la determinación plasmática de la cistatina C, además de su mayor coste económico, se ha descrito la variación individual y la interferencia con hormonas y otras moléculas plasmáticas; así, su concentración puede verse sobrestimada en el hipertiroidismo o subestimada en el hipotiroidismo y cetoacidosis diabética23-26. No se ha encontrado, sin embargo, relación con fármacos de uso frecuente: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o cotrimoxazol27. Con los glucocorticoides los resultados son contradictorios27,28. Finalmente, el estado inflamatorio del paciente se puede asociar con niveles superiores de cistatina C y, por lo tanto, subestimar el FG29.

Utilización de la cistatina C en situaciones especiales

Insuficiencia renal aguda

La cistatina C es más sensible que la creatinina en la detección precoz de la insuficiencia renal aguda al elevarse sus valores plasmáticos entre 36 y 48 h antes de que lo haga la Crp30. Esto es especialmente importante en la valoración de niños ingresados en las unidades de cuidados intensivos y neonatología. Recordemos que la Crp no se eleva hasta que el FG disminuye un 50% (zona ciega de la creatinina).

Neonatos

En neonatos y prematuros la concentración sérica de cistatina C es mayor debido a la inmadurez renal19,31,32 (v. tabla 3). Al contrario que la creatinina, no es excretada por la placenta por lo que es un excelente marcador de FG fetal y neonatal33, que refleja el FG real desde el primer día de vida en casos de displasia, hipoplasia renal o uropatía obstructiva34. Después del primer año de vida, los niveles de cistatina C se mantienen estables o descienden ligeramente, estabilizándose entre los 2 y 3 años19.

Adolescencia

Entre los 12 y 19 años y a diferencia de lo que ocurre con la creatinina que aumenta, los valores de cistatina C disminuyen, especialmente en las niñas. Al no existir cambios en el FG estas variaciones se atribuyen a cambios en la producción17. El género también influye resultando valores medios de cistatina C sérica ligeramente superiores en varones que en mujeres: 0,89 frente a 0,79 mg/l; p < 0,00117 probablemente relacionados con la mayor eliminación extrarrenal y diferencias hormonales.

Insuficiencia renal crónica

Dado el carácter progresivo y su repercusión sobre el crecimiento y la nutrición, el diagnóstico precoz de la insuficiencia renal crónica en pediatría es fundamental para poder instaurar medidas de eficaces de tratamiento. La determinación aislada de la Crp puede ser insuficiente para detectar la fase II de la insuficiencia renal crónica (FG entre 60 y 90 ml/min / 1,73 m2). La independencia del tipo de enfermedad primaria34 y el estado inflamatorio o nutritivo confieren a la cistatina C una gran utilidad en el diagnóstico precoz y seguimiento de estos pacientes35.

Trasplante renal

Aunque en las fases iniciales del trasplante renal o cuando se utilizan dosis altas de esteroides los datos son controvertidos, la cistatina C se ha mostrado útil en el diagnóstico precoz del rechazo agudo, en la toxicidad farmacológica y en la nefropatía crónica del injerto35-37; en esta última situación y aunque hay trabajos contradictorios, la elevación de la Crp es siempre un proceso tardío al daño renal que es muchas veces irreversible. La utilización combinada de anticuerpos anti-HLA, albuminuria y cistatina C puede ayudar al diagnóstico precoz o a indicar una biopsia renal.

Diálisis

A diferencia de la creatinina, la cistatina C se elimina muy poco por diálisis; por ese motivo en diálisis peritoneal es un excelente marcador del declive de la función renal residual38; este hecho no es totalmente cierto en la hemodiálisis puesto que está descrita cierta eliminación cuando se utilizan membranas de gran permeabilidad y transporte convectivo39 como la hemodiafiltración on line.

Conclusiones

Actualmente no existe evidencia científica suficiente que justifique el uso generalizado de la cistatina C sérica como marcador de función renal en pediatría; no obstante, su determinación estaría indicada en algunas áreas de pediatría en las que puede ser superior a la Crp como marcador de filtrado glomerular: insuficiencia renal aguda, período neonatal, estados de desnutrición, pacientes con malformaciones del tracto urinario durante los primeros días de vida y seguimiento de niños con insuficiencia renal o trasplante renal. Aunque numerosos trabajos han ido encaminados a determinar qué ecuaciones estiman mejor el FG si las basadas en Crp, en cistatina C o incluso en ambas, la práctica clínica señala que el cálculo del FG a través de la Crp sería un método muy sensible en la mayoría de los pacientes pediátricos mientras que la determinación de la cistatina C de forma combinada con la Crp en manos de un especialista proporciona una herramienta útil en el diagnóstico y seguimiento de los niños con enfermedad renal.


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Revisión (sencilla y didáctica) sobre la cistatina C (y otros métodos de FG) en niños.

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Importante metanálisis que sugiere la mejor predicción de la cistatina C como marcador del FG, especialmente en disminuciones leves del FG: 60 y 79 ml/min/ 1,73 m2.

Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al.
New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:629-37.

En este trabajo multicéntrico se desarrollan nuevas ecuaciones de estimación del FG que actualizan la original y se explica el porqué de la necesidad de esta actualización.

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Factors other than glomerular filtration rate affect serum cystatin C levels. Kidney Int. 2009;75:652-60.

En este trabajo (referido a adultos) se analizan factores diferentes de la filtración glomerular que interfieren con los niveles de cistatina C.

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