Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2006;4:176-9 - Vol. 4 Núm.3 DOI: 10.1016/S1696-2818(06)73607-1

Marcadores serológicos en la enfermedad celíaca

Isabel Polanco a, Enriqueta Román b

a Servicio de Gastroenterología y Nutrición. Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid. España.
b bServicio de Pediatría. Hospital de Fuenlabrada. Fuenlabrada. Madrid. España. ipolanco@telefonica.net; eroman.hflr@salud.madrid.org

Artículo

Puntos clave

  • Los marcadores serológicos de enfermedad celíaca constituyen la prueba de elección para llevar a cabo la detección sistemática de la enfermedad.
  • Con la evidencia disponible, los anticuerpos ATGt son la prueba inicial recomendada.
  • Puesto que estos marcadores son de isotipo IgA, es obligada la cuantificación de IgA sérica.
  • Ante una fuerte sospecha clínica, el estudio serológico negativo no excluye la enfermedad, por lo que se precisa la realización de biopsia intestinal.
  • En el momento actual la biopsia intestinal sigue siendo necesaria para confirmar el diagnóstico.

En la enfermedad celíaca (EC) se producen anticuerpos frente a la gliadina y a proteínas de origen fibroblástico, como son los anticuerpos antirreticulina y antiendomisio1. La identificación de la transglutaminasa tisular (TGt) como el principal antígeno frente al cual se dirigen estos últimos2 ha permitido profundizar en el mecanismo molecular de la enfermedad3. La TGt actuaría sobre los péptidos de las gliadinas generando epítopos nuevos que se unirían a las moléculas DQ2 o DQ8 expresadas en la superficie de las células intestinales presentadoras de antígeno y serían reconocidos por células T del intestino de pacientes celíacos. Estas células T CD4+ (cooperadoras) estimuladas, específicas para gliadina, inducirían la producción por las células B de anticuerpos frente a la TGt y la gliadina. Esto explicaría por qué la mayoría de los pacientes celíacos son portadores de HLA-DQ2 (95%) o de DQ8, y la existencia de autoanticuerpos frente a antígenos tisulares. Su presencia en pacientes celíacos, la asociación con los productos de los genes HLA II y las características de la inflamación intestinal sugieren una base autoinmune4. La disponibilidad de estos marcadores séricos ha permitido caracterizar síntomas atípicos de la enfermedad, patologías asociadas y formas clínicas silentes y establecer la prevalencia real de la enfermedad (1/80 a 1/300 entre 2 y 15 años5).

Descripción de los distintos marcadores

Estos anticuerpos, especialmente los de clase IgA, se utilizan como marcadores inmunológicos para el diagnóstico de EC. Sin embargo, ninguno es específico y sus valores no siempre están relacionados con el estado de la mucosa intestinal.

Los anticuerpos antigliadina séricos (AAG) son predominantemente de isotipo IgA e IgG, y en menor proporción IgM. Se determinan mediante técnicas de enzimoinmunoanálisis (EIA), fáciles de desarrollar, reproducibles y económicas6.

Los anticuerpos antiendomisio (AAE) están dirigidos contra el endomisio, proteína del tejido conectivo localizada entre las miofibrillas del tracto gastrointestinal de primates. El isotipo predominante es IgA. Se detectan mediante inmunofluorescencia indirecta (IFI) en la porción distal del esófago de mono. Esta técnica tiene los problemas éticos de la utilización de animales protegidos, consume más tiempo y depende del entrenamiento de la persona que realiza la observación6. La utilización de cordón umbilical, tejido rico en fibras de reticulina (endomisio) y que no contiene IgA, como sustrato ha hecho que la técnica sea más accesible y menos costosa7.

La TGt fue descrita en 1997 como el principal antígeno de los AAE2, aunque se ha visto que no es el único. Pertenece a una familia heterogénea de enzimas dependientes del calcio que cataliza la formación de enlaces entre proteínas. Está ampliamente distribuida en el organismo humano asociada a las fibras que rodean el músculo liso y las células endoteliales del tejido conectivo, e interviene en el ensamblaje de la matriz extracelular y en los mecanismos de reparación tisular, y las gliadinas del trigo actúan como sustrato de estas reacciones. La disponibilidad de un método enzimático para la determinación de anticuerpos antitransglutaminasa tisular (ATGt) ha generalizado su uso en la práctica clínica8. Inicialmente se utilizó hígado de cobaya como sustrato, pero presenta sólo el 81% de homología con la TGt humana, lo que explicaría la menor especificidad de la técnica9. El clonado del gen ha facilitado la incorporación de la TGt recombinante humana como sustrato, lo que ha mejorado la especificidad y sensibilidad de esta técnica9,10.

Precisión en el diagnóstico de la enfermedad: estudios realizados

La función de los marcadores serológicos es la de identificar a los pacientes con gran probabilidad de padecer EC por cuadro clínico sugerente o pertenecer a poblaciones de riesgo (tabla 1)11, en los que sería necesario la realización de una biopsia intestinal para la confirmación de la enfermedad. Para esta función de cribado es fundamental una alta sensibilidad, que detecte la mayoría de los casos, así como una alta especificidad, que evite la realización de biopsias intestinales innecesarias.

En la tabla 2 se expone el rango de valores de los parámetros de precisión (sensibilidad y especificidad) descritos en niños para los principales marcadores serológicos de EC. Dos estudios recientes realizan una revisión sistemática de la eficacia de los AAG, AAE y ATGt en el cribado y diagnóstico de la EC. El primero de ellos12, que analiza 58 estudios, obtiene con todos los datos una media ponderada de la sensibilidad y especificidad y concluye una alta sensibilidad y especificidad media en la población infantil tanto para los AAE IgA en esófago de mono y en cordón umbilical (96 y 97% respectivamente) como para los ATGt IgA con transglutaminasa recombinante humana (96 y 99%). Respecto a los AAG IgA, con una sensibilidad y especificidad media del 80-95%, la sensibilidad fue menor del 80% en 9 de los 19 estudios considerados, y 4 mostraron una especificidad menor del 80%.

La segunda revisión sistemática13 establece la precisión de los distintos marcadores según la población estudiada y corrobora que los AAE y ATGt humana IgA son los marcadores más sensibles y específicos. Aunque sin presentar una firme evidencia, algunos de los estudios considerados confirman una menor precisión de estos marcadores en menores de 2 años. No existen datos a favor de que una combinación de pruebas serológicas sea más eficaz que una prueba única si se usa AAE o ATGt IgA.

Discusión de los estudios

Los AAG de isotipo IgA se consideran por lo tanto como sensibles pero no muy específicos de EC, y se pueden encontrar en otras enfermedades (esofagitis, gastroenteritis, enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis quística, intolerancia a proteínas de leche de vaca, etc.). La sensibilidad es mayor en menores de 2 años. Por todo ello, en el momento actual, con los parámetros de precisión descritos, el papel de los AAG en el diagnóstico de la EC es limitado.

La sensibilidad y especificidad de los AAE y ATGt recombinante humana IgA son superiores al 95%, y la especificidad es discretamente inferior en adultos respecto a los pacientes pediátricos. Su sensibilidad varía según los grupos de población y la edad, y parecen menos sensibles que los AAG en niños menores de 2 años.

Las discrepancias observadas entre los ATGt y AAE (la transglutaminasa es el principal antígeno de los AAE) podrían explicarse por la variabilidad en los equipos comerciales utilizados y en los criterios de inclusión de pacientes y controles, por la ausencia de confirmación histológica en muchos de los controles y por la frecuente ausencia de ciego respecto a la serología en el estudio histológico14,15. Habría que añadir la posible existencia de otros autoantígenos en el endomisio frente a los que se daría respuesta de AAE y no de ATGt.

La mayoría de estudios anteriormente considerados han sido realizados en situaciones con alta prevalencia de EC, con un alto valor predictivo positivo (VPP) de lesión histológica, cercano al 100% para ambos marcadores en pacientes sintomáticos, y entre el 60 y el 100% en estudios de cribado en población aparentemente sana. La existencia de resultados falsos positivos puede traducir una fase latente de la enfermedad, previa a la aparición de la lesión intestinal, o estar asociada a otros procesos con alta producción de inmunoglobulinas, como enfermedades del tejido conectivo, enfermedad inflamatoria intestinal o cirrosis biliar primaria16. La situación de resultados falsos negativos (estudio serológico negativo con presencia de lesión histológica) podría darse en los casos de déficit de IgA, en enfermos con mínima ingestión de gluten o en edades muy tempranas, con menor sensibilidad de estos marcadores. Ambas situaciones implican la necesidad de confirmar siempre la sospecha diagnóstica con el estudio histológico.

La precisión de estos marcadores en la práctica clínica puede no ser tan buena como la referida en el ámbito de la investigación, debido a la falta de normalización entre las distintas técnicas comerciales disponibles17, la influencia de los puntos de corte aplicados y las distintas poblaciones estudiadas, con predominio de pacientes celíacos sobre los no celíacos en los estudios de investigación, con lo que la prueba perdería precisión en la aplicación clínica general13. Asimismo, la sensibilidad de las pruebas disminuiría en los casos con lesiones histológicas leves18.

La biopsia intestinal sigue siendo el patrón-oro de referencia para el diagnóstico definitivo de la EC. Como algoritmo diagnóstico se plantea el expuesto en la figura 111.

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de enfermedad celíaca11.

Precisión en el seguimiento de la enfermedad

Estos marcadores son también de utilidad en la monitorización del tratamiento dietético. Los anticuerpos AAE, ATGt y AAG IgA disminuyen al excluir el gluten de la dieta, y este descenso es más precoz en el caso de los AAG y ATGt19. Ocasionalmente pueden persistir AAE positivos con valores bajos.

Transgresiones mínimas pueden ser detectadas mediante una elevación de los AAG y, en menor medida, a través de los AAE y de los ATGt. En caso de transgresiones en adultos se ha descrito una sensibilidad de sólo el 37% para los AAE IgA y del 31% para los ATGt IgA20. En los pacientes sometidos a provocación con gluten, en ausencia de manifestaciones clínicas y/o de otras alteraciones biológicas, la elevación de uno o varios de estos marcadores suele asociarse con una recaída anatómica, indicando la necesidad del estudio histológico para comprobar la existencia de lesión21.

Deficiencia selectiva de IgA

Dado que la mayoría de marcadores serológicos son de predominio IgA, estos marcadores no identificarán a los pacientes con este déficit y EC (frecuencia descrita del 2-8%)22. Una alternativa es el uso de los marcadores isotipo IgG. Los AAG IgG tienen una altísima variabilidad, son sensibles pero muy poco específicos12, mientras que los escasos trabajos realizados con AAE y ATGt isotipo IgG muestran una mayor especificidad y sensibilidad, aunque son necesarios estudios más amplios para estimar mejor su precisión23-26.

Conclusión

Hoy día se considera que los AAE y ATGt son pruebas con alta sensibilidad y especificidad para identificar individuos con EC. Según los datos disponibles, la determinación de anticuerpos ATGt IgA que utilizan como sustrato la TGt recombinante humana es el estudio inicial recomendado, no sólo por la facilidad de la técnica y sus costes, sino porque combina la alta eficacia de los AAE respecto a sensibilidad y especificidad con las ventajas metodológicas de los AAG (EIA).

En individuos con marcadores positivos y biopsia intestinal normal (posibles celíacos latentes) sería importante determinar el HLA-DQ2, con un alto valor predictivo negativo. La ausencia de los HLA-DQ2 o DQ8, marcadores genéticos asociados a EC, haría muy improbable que se tratase de esta enfermedad.

En general, los marcadores serológicos son de gran utilidad como indicadores de EC en los pacientes con formas subclínicas de la enfermedad, pero no pueden utilizarse como único criterio diagnóstico.

Bibliografía recomenda

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Excelente revisión de los trabajos publicados sobre marcadores serológicos de enfermedad celíaca, realizando con todos los datos una media ponderada de los parámetros de precisión: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de los principales marcadores serológicos de EC (AAE, ATGt y AAG).

Hill ID. What are the sensitivity and specificity of serologic tests for celiac disease? Do sensitivity and specificity vary in different populations? Gastroenterology. 2005;128:S25-32.
Revisión sistemática de los trabajos publicados sobre marcadores serológicos de enfermedad celíaca analizando la sensibilidad y especificidad de los distintos marcadores según la población estudiada y la eficacia de usar un conjunto de pruebas serológicas frente a una prueba aislada para el diagnóstico de la EC.

Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40:1-19.
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