Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2007;5:146-54 - Vol. 5 Núm.3 DOI: 10.1016/S1696-2818(07)74126-4

Pruebas de laboratorio en endocrinología (I). Crecimiento. función suprarrenal y función gonadal

Laura Audí a, M Luisa Granada b

a Unidad de Investigación de Endocrinología Pediátrica. Servicio de Pediatría e Institut de Recerca. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona. España. mgranada.germanstrias@gencat.net
b Servicio de Bioquímica. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España. laudi@ir.vhebron.net

Artículo

Puntos clave

  • Muchas enfermedades endocrinas pediátricas son de origen genético, y predominan las causas monogénicas; los datos clínicos orientan las pruebas bioquímicas a realizar y el conjunto de resultados puede indicar un gen candidato.
  • Los límites de normalidad de respuesta de la hormona de crecimiento (GH) a pruebas de estimulación de la secreción no pueden establecerse con precisión, pueden orientar hacia un estado de deficiencia y no pueden descartar un estado de insuficiencia de la GH.
  • Las concentraciones séricas del factor de crecimiento insulinoide tipo 1 deben expresarse en desviaciones típicas para la edad, el sexo y el estadio de desarrollo puberal.
  • La ontogenia de la secreción y regulación de las hormonas del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal presenta un dimorfismo sexual, tanto en cuanto a la cronología y valores de secreción como en cuanto a las hormonas secretadas.
  • La enfermedad suprarrenal diagnosticada con más frecuencia durante la infancia es la hiperplasia suprarrenal congénita, cuyas formas que cursan con pérdida de sal constituyen una urgencia diagnóstica y terapéutica.

Los mayores avances diagnósticos en endocrinología pediátrica se han dado de la mano de la bioquímica, la biología molecular y las técnicas de imagen. El radioinmunoanálisis permitió la medición sensible y específica de hormonas en sangre y/o orina, y la automatización de técnicas alternativas está facilitando su utilización. Para muchas hormonas hay una ontogenia, por lo que es imprescindible conocer los rangos normales para cada edad, sexo y etapa del desarrollo. Para explorar el estado de secreción y/o de acción de algunas hormonas, es necesario realizar pruebas funcionales para estimular o suprimir la secreción correspondiente: esto requiere un seguimiento clínico y una coordinación con el laboratorio. Los avances en técnicas de biología molecular permiten el diagnóstico molecular para muchas enfermedades endocrinas de diagnóstico pediátrico; por ello, también debe haber una colaboración estrecha entre la clínica y los laboratorios de diagnóstico molecular. La primera parte de este artículo analiza las enfermedades relacionadas con los ejes reguladores del crecimiento esquelético y de las funciones suprarrenales y gonadales.

Crecimiento

La evaluación bioquímica de las anomalías del crecimiento esquelético comporta la determinación de una serie de parámetros de forma aislada o en el marco de pruebas funcionales. Al ser el retraso de crecimiento mucho más frecuente que su exceso, conviene advertir que la indicación de una evaluación bioquímica de tipo hormonal debe ser consecuencia de una óptima evaluación clínica previa que haya descartado la existencia de causas no endocrinas de este retraso (p. ej., las displasias óseas entre los retrasos no armónicos o malnutrición secundaria a diversas causas, entre ellas, la intolerancia al gluten entre los retrasos armónicos). Los parámetros endocrinos principales a evaluar en suero son la hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF-1), aunque se han añadido otros como algunas proteínas de transporte de los IGF, entre ellas la proteína de transportadora 3 de IGF (IGFBP-3) y la subunidad ácido-lábil (ALS), aunque tienen menor sensibilidad diagnóstica. La determinación en suero de la proteína transportadora de la GH (GHBP) indica la integridad y el estado de secreción de la porción extracelular del receptor de la GH, y puede ser útil en la evaluación de estados de resistencia a la acción de la GH.

Para la interpretación de los resultados, es imprescindible tener en cuenta la edad, el sexo y el estadio de desarrollo puberal, ya que hay una ontogenia en los valores circulantes de IGF-1 y sus proteínas de transporte, de manera que, al igual que para la interpretación de los parámetros auxológicos, conviene interpretar los resultados en desviaciones típicas para edad, sexo y desarrollo puberal. En la tabla 1 se indican las principales exploraciones funcionales para evaluar la secreción de la GH, en el marco de las cuales es importante la determinación basal de IGF-1. El límite de normalidad de la respuesta de la GH a las pruebas de estimulación se sitúa en una concentración sérica de 10 ng/ml; sin embargo, no están bien establecidos los límites en función del aumento de secreción en la pubertad ni en función de los inmunoanálisis utilizados para su medición. Se ha revisado el consenso para el diagnóstico de deficiencia de GH durante la infancia1-4.

Cuando las evaluaciones clínica y hormonal permiten orientar el diagnóstico hacia alguna anomalía en alguno de los genes que intervienen en la regulación del crecimiento, estará indicado plantear el estudio del correspondiente gen candidato5,6. En la tabla 1 se indican los principales genes implicados. La frecuencia de mutaciones se considera muy baja; sin embargo, podría ser superior la implicación de variaciones en las secuencias génicas5-8.

Función suprarrenal

Los principales parámetros para la evaluación de la función hipotálamo-hipófiso-suprarrenal son las mediciones de cortisol en suero y orina (cortisol libre urinario) y de corticotropina (ACTH) en plasma para la función glucocorticoidea, y para la función mineralocorticoidea, las de actividad renina plasmática (ARP) o renina y aldosterona.

Es imprescindible tener en cuenta que a partir del segundo año de vida se instaura un ritmo nictemeral de secreción de cortisol, con valores máximos a primera hora de la mañana y mínimos por la noche. Los valores de normalidad suelen estar establecidos para las concentraciones máximas de la mañana (8:00-9:00 h). Las concentraciones de cortisol no muestran grandes variaciones durante la infancia, pero en cambio sí varían las de precursores, sobre todo la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato, por lo que la interpretación de los resultados deberá tener en cuenta la ontogenia en función de la edad y el sexo (tabla 2)9.

El hipercorticismo endógeno es poco frecuente en pediatría. Su diagnóstico diferencial (origen hipotálamo-hipofisario, suprarrenal o ectópico) se apoya primero en la determinación de cortisol libre en orina de 24 h, seguido de una determinación de cortisol sérico matutino al final de una prueba de supresión, con dosis baja de dexametasona (1 mg por la noche); el estudio del ritmo circadiano de cortisol y la supresión de cortisol en orina o sangre tras 2 días de supresión con dexametasona (0,5 mg/6 h) confirma el diagnóstico bioquímico. Los valores de ACTH plasmática permiten diferenciar el origen del hipercorticismo (suprimido o inferior a 10 pg/ml si el origen es suprarrenal, y superior a 20 pg/ml o elevado en el origen hipofisario o ectópico). La prueba de estimulación con corticorelina (CRF) está indicada cuando las concentraciones de ACTH basales están entre 10 y 20 pg/ml10. La prueba de supresión con dosis altas de dexametasona (2 mg/6 h durante 2 días) confirma la falta de supresión del cortisol (superior al 50% del valor basal) en los tumores suprarrenales11.

El diagnóstico bioquímico diferencial del hipocorticismo en pediatría utiliza también las determinaciones de cortisol sérico basal y en respuesta a una prueba de estimulación con ACTH sintética 1-24 (Synacthen®) así como la de ACTH plasmática, que permite localizar el origen hipotálamo-hipofisario o suprarrenal del déficit12. La prueba de hipoglucemia insulínica también provoca un aumento de secreción de ACTH y de cortisol, por lo que la determinación de cortisol en esta prueba es un buen indicador de la integridad del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal.

Los déficits enzimáticos de biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides se diagnostican sobre todo en la edad pediátrica. Para ello, y dependiendo de la enzima afectada, se deben medir también algunos de los precursores del cortisol y de la aldosterona, en condiciones basales o en pruebas de estimulación con Synacthen®. En la tabla 3 se muestran los déficit enzimáticos suprarrenales que provocan una hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y las alteraciones bioquímicas correspondientes. El diagnóstico hormonal de los déficit enzimáticos suprarrenales deberá acompañarse del correspondiente diagnóstico molecular (tabla 3).

El déficit de mineralocorticoides más frecuente en pediatría corresponde a los déficits enzimáticos que afectan a la vía de los mineralocorticoides en la HSC (tabla 3). Las determinaciones de actividad renina plasmática (ARP) y de aldosterona permiten estudiar los estados de hipoaldosteronismo e hiperaldosteronismo, y deben acompañarse de las determinaciones de sodio, potasio y creatinina en suero y orina, pH y bicarbonato13,14. Hay que tener en cuenta el ritmo nictemeral de aldosterona y la variabilidad de ARP en función de la postura corporal, del estrés y de la actividad física. Las pruebas de estimulación indirecta del sistema renina-angiotensina (ortostatismo, prueba de captopril y restricción de sodio) permiten diagnosticar los hiperaldosteronismos primarios, mientras que la estimulación directa con Synacthen® explora los hipoaldosteronismos. La prueba de supresión de aldosterona más utilizada se realiza con dexametasona (2 mg/m2/día durante 1-2 semanas) con determinación de ACTH y aldosterona para el diagnóstico del hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticoides (gen híbrido CYP11B1/CYP11B2)13.

El diagnóstico de tumores productores de aminas biógenas requiere determinaciones de catecolaminas o sus metabolitos, principalmente en orina de 24 h (aunque pueden realizarse en una muestra de orina aislada y expresarse el resultado en relación con la excreción de creatinina). El neuroblastoma es el segundo tumor sólido más frecuente en la infancia. Produce fundamentalmente dopamina y su diagnóstico se basa en la determinación en orina de sus metabolitos, el ácido homovanílico y el ácido vanilmandélico15. También puede ser útil la determinación de enolasa neuronal específica y de cromogranina A en suero, que son marcadores de tumores neuroendocrinos16. El feocromocitoma es un tumor poco frecuente en la infancia. Puede ser esporádico o formar parte de síndromes familiares, como el MEN IIa, MEN IIb, enfermedad de Von Hippel-Lindau, enfermedad de Von Recklinghausen y síndrome de Sturge-Weber, entre otros.

El diagnóstico bioquímico se realiza clásicamente mediante la demostración de una excreción aumentada de catecolaminas (epinefrina y norepinefrina) o sus metabolitos (metanefrina y normetanefrina) en orina de 24 h. La mayor sensibilidad diagnóstica se obtiene con la medición de la excreción de metanefrinas fraccionadas (sensibilidad: 97% [intervalo de confianza (IC) del 95%, 92-99%]), seguido de la excreción urinaria de catecolaminas (sensibilidad: 86% [IC del 95%, 80-91%]), las metanefrinas totales en orina (sensibilidad: 77% [IC del 95%, 68-85%]), mientras que la determinación de ácido vanilmandélico en orina ofrece la menor sensibilidad (64% [IC del 95%, 55-71%])17. Recientemente, se ha demostrado que la determinación de metanefrinas libres en plasma es la prueba más sensible para excluir o confirmar el diagnóstico de feocromocitoma (sensibilidad: 99% [IC del 95%, 96-100%])17,18.

Función gonadal

La ontogenia de la función hipotálamo-hipófiso-gonadal presenta un gran dimorfismo sexual. En la tabla 2 se indica la evolución de las concentraciones séricas de esteroides gonadales y precursores desde el nacimiento hasta la edad adulta en función de los estadios de desarrollo puberal. Las determinaciones basales del principal andrógeno testicular, la testosterona (T) en el varón, y/o de estradiol (E2) en la mujer, se acompañarán de la determinación de las gonadotropinas luteoestimulante (LH) y foliculoestimulante (FSH).

La evaluación de la función testicular durante la infancia y adolescencia puede precisar conocer la capacidad secretora de T, para lo cual es necesario estimular las células de Leydig con gonadotropina coriónica (hCG), a partir de protocolos cortos (3 inyecciones) o largos (hasta 7 inyecciones) con dosis de 500 U (hasta el año de edad) o 1.000 U a días alternos. El test largo permite alcanzar las concentraciones de T normales para el adulto. Para diagnosticar los déficit enzimáticos testiculares que provocan seudohermafroditismo masculino, es necesario medir en los sueros del test de hCG la T y la dihidrotestosterona (DHT) y algunos de los precursores, dependiendo del déficit sospechado (androstendiona Δ4, 17-OH-progesterona, progesterona [P], 17-OH-pregnenolona y DHEA) (tabla 4). El diagnóstico hormonal de las anomalías de la diferenciación genital masculina deberá acompañarse del estudio del gen candidato correspondiente (tabla 4).

La determinación de las concentraciones séricas del factor inhibidor de los conductos de Müller (MIF) permite, en el recién nacido, lactante y antes de la pubertad, detectar la presencia de células de Sertoli funcionales. A partir la pubertad, la medición de inhibina B en suero refleja la funcionalidad de las células de Sertoli9.

En el recién nacido y lactante masculino, es posible orientar el diagnóstico hormonal de déficit de gonadotropinas mediante la determinación de gonadotropinas LH y FSH y T basales que podrán orientar hacia el estudio de un gen candidato (tabla 5)19. Después de este período, la evaluación de la secreción de gonadotropinas requiere estimular su secreción con gonadorelina (GnRH) o sus análogos. Los análogos (acetato de leuprorelina, nafarelin, etc.) estimulan con mayor potencia que el GnRH nativo, el eje hipófiso-gonadal, tanto para el diagnóstico de la pubertad temprana como de la pubertad retardada. En el test con acetato de leuprorelina (test de Procrin®)20 hay una falta de respuesta de gonadotropinas (a las 3 h) y de esteroides gonadales (a las 24 h) en el déficit de gonadotropinas. En la pubertad evolutiva o en la pubertad temprana central, la respuesta de LH superior a 8 U/l se acompaña de una respuesta gonadal con aumento de T en el varón (> 90,7 ng/dl) o de E2 en la mujer (> 40,8 pg/ml).

La evaluación de la función ovárica requiere la determinación de concentraciones séricas basales de las gonadotropinas (LH y FSH) y de los principales esteroides producidos por el ovario (E2 y P). Las concentraciones de E2 son muy bajas durante la infancia, aunque los métodos ultrasensibles actuales permiten detectar pequeñas variaciones al inicio de la pubertad. La estimulación ovárica con análogos del GnRH (test de Procrin®) con determinación de las concentraciones séricas de 17 hidroxiprogesterona a las 24 h, permite poner de manifiesto un aumento de la actividad 17,20-liasa característica del hiperandrogenismo ovárico funcional (17 hidroxiprogesterona a las 24 h > 160 ng/dl), que es la causa más frecuente de exceso de andrógenos en la adolescencia21.

Conclusión

El diagnóstico y el seguimiento del tratamiento de la mayor parte de endocrinopatías de manifestación pediátrica precisan, entre otras exploraciones, del análisis de hormonas en líquidos biológicos, generalmente sangre u orina en algunas ocasiones. A menudo no son suficientes las determinaciones en condiciones basales y es necesario realizar pruebas funcionales de estimulación o de supresión de la secreción hormonal. Tanto por la diversidad de hormonas, como por las condiciones de obtención y preparación de las muestras a valorar en el laboratorio, como por la interpretación de los resultados en función de los valores de normalidad, debe haber una colaboración estrecha entre la clínica y el laboratorio. Muchas endocrinopatías pediátricas son enfermedades de causa genética (muchas monogénicas), por lo que la combinación de los datos clínicos y hormonales puede, en muchas ocasiones, orientar hacia el estudio de un gen candidato, y así conseguir el diagnóstico molecular.

Bibliografía recomenda

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Este es el último consenso publicado sobre el diagnóstico y el tratamiento de los estados de deficiencia de la hormona de crecimiento (GH) durante la infancia y la adolescencia. En cuanto al diagnóstico bioquímico-hormonal, ofrece criterios asumibles, dadas la sensibilidad y la especificidad limitadas de los parámetros de que disponemos. Entre las páginas 3.991-2 discute los problemas derivados de los ensayos utilizados para las determinaciones de GH y del factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF-1), de las pruebas de estimulación de la secreción de GH y de las mediciones de IGF-1 y de la proteína transportadora de IGF tipo 3, de la falta de consenso sobre la necesidad de impregnar con esteroides sexuales, de la exploración del neonato, de la exploración de la secreción espontánea de GH, de las pruebas de generación de IGF-1 y, finalmente, del protocolo a seguir.

Audí L, Granada ML. Valores de referencia en endocrinología pediátrica. En: Pombo M, editor. Tratado de endocrinología pediátrica. 3.ª ed. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana; 2002. p. 1381-448.
Este capítulo de la 3.ª edición del manual de endocrinología pediátrica referenciado aporta información detallada sobre los valores de referencia publicados en la literatura médica para los diferentes parámetros bioquímicos utilizados en la exploración diagnóstica de las enfermedades endocrinas de la infancia y la adolescencia.

Argente J, Carrascosa A, Gracia R, Rodríguez-Hierro F. Pruebas funcionales en endocrinología pediátrica. En: Argente Oliver J, Carrascosa Lezcano A, Gracia Bouthelier R, Rodríguez Hierro F, editores. Tratado de endocrinología pediátrica. 2.ª ed. Barcelona: Doyma; 2000. p. 1395-439.
Este capítulo de la 2.ª edición del manual de endocrinología pediátrica referenciado aporta información detallada sobre las pruebas funcionales utilizadas para explorar los diferentes ejes endocrinos durante la infancia y adolescencia, sus indicaciones y la interpretación diagnóstica de los resultados obtenibles.

Audí L, Granada ML. Gónadas: regulación de la biosíntesis esteroidea y de la gametogénesis. Métodos de exploración. En: Pombo M, editor. Tratado de endocrinología pediátrica. 3.ª ed. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana; 2002. p. 681-718.
En este capítulo de la 3.ª edición del manual de endocrinología pediátrica referenciado se revisa la fisiología (desarrollo, regulación y funciones) de las gónadas masculinas (testículo) y femeninas (ovario), así como la exploración clínica y bioquímica de estas funciones según la edad.

Audí L, Torán N, Martínez-Mora J. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Pombo M, editor. Tratado de endocrinología pediátrica. 3.ª ed. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana; 2002. p. 835-79.
En este capítulo de la 3.ª edición del manual de endocrinología pediátrica referenciado se revisa la fisiopatología, la exploración y el diagnóstico de las anomalías de la diferenciación sexual, excepto la hiperplasia suprarrenal congénita.

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