Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2011;9:288-95 - Vol. 9 Núm.5

Síndrome de Rett

Ana Roche Martínez a, Judith Armstrong Morón b, Mercé Pineda Marfa c

a Departamento de Neuropediatría. Grupo de Investigación Molecular y Clínica en síndrome de Rett. Fundación del Hospital de Sant Joan de Déu. CIBERER. aroche@hsjdbcn.org
b Departamento de Genética Molecular. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona. España. Grupo de Investigación Molecular y Clínica en síndrome de Rett. Fundación del Hospital de Sant Joan de Déu. CIBERER. jarmstrong@hsjdbcn.org
c Departamento de Neuropediatría. Grupo de Investigación Molecular y Clínica en síndrome de Rett. Fundación del Hospital de Sant Joan de Déu. CIBERER. pineda@hsjdbcn.org

Artículo

Puntos clave

  • El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo que afecta fundamentalmente a niñas y se diagnostica mediante una serie de criterios clínicos.
  • Existe una forma clásica (período de aparente normalidad seguido de pérdida de habilidades) y 4 formas atípicas con manifestaciones más leves (regresión tardía y lenguaje conservado) o más graves (epilepsia precoz o variante congénita).
  • Aproximadamente el 90% de las pacientes con formas clásicas y el 40% de las de variantes presentan mutaciones en el gen MECP2.
  • Nuevos genes se han relacionado especialmente con las variantes atípicas de RTT: CDKL5 con la variante con epilepsia precoz y FOXG1 con la forma congénita.
  • El tratamiento del RTT es sintomático, atendiendo a las disfunciones asociadas (dificultad de motricidad, manipulación y comunicación, epilepsia, disregulación autonómica con trastornos de la respiración, trastornos de la alimentación, etc.).
  • El diagnóstico genético aporta una confirmación molecular y permite un diagnóstico prenatal.

Lectura rápida

  • El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno del neurodesarrollo considerado una enfermedad minoritaria que afecta casi exclusivamente a niñas.
  • Se diagnostica mediante criterios clínicos que permiten diferenciar la forma clásica (período inicial de aparente normalidad neurológica, seguido de una pérdida del interés por el medio, de las habilidades manuales y de lenguaje previamente adquiridos) de las variantes atípicas de RTT; éstas se caracterizan por fenotipos más leves (lenguaje conservado, regresión tardía) o más graves (epilepsia precoz o variante congénita).
  • Son características las estereotipias manuales («lavado» de manos, o «mano-boca»), la microcefalia adquirida y una serie de complicaciones que aparecen durante la evolución, como epilepsia, disregulación autonómica con trastornos de la respiración, manos y pies pequeños y fríos, cifoescoliosis y osteopenia, o trastornos del sueño.
  • Se estima que un 90% de las formas clásicas de RTT y un 40% de las atípicas se deben a mutaciones en el gen MECP2, localizado en el brazo largo del cromosoma X: la proteína MeCP2 se expresa de forma ubicua, pero especialmente a nivel del sistema nervioso central y es capaz de regular (activar o silenciar) la expresión de más de 200 genes.
  • Ciertas mutaciones frecuentes en MECP2 se relacionan con fenotipos característicos, aunque su expresión depende de otros factores (patrón de inactivación de X, genes diana de MeCP2, etc.).
  • Duplicaciones y otros tipos de alteraciones en MECP2 se asocian con alteraciones diferentes del síndrome de Rett, como autismo o retraso mental.
  • Nuevos genes (CDKL5, FOXG1) se relacionan especialmente con variantes atípicas, y aportan confirmación genética a casos sin diagnóstico molecular previo.
  • La alteración en CDKL5 (localizado también en el cromosoma X, que interviene en la migración y maduración neuronales) se relaciona especialmente con la variante atípica de epilepsia precoz con crisis polimorfas resistentes al tratamiento farmacológico con antiepilépticos y debe ser estudiado en pacientes con RTT sin diagnóstico molecular (MECP2 negativo).
  • Se han descrito mutaciones en FOXG1 (localizado en el cromosoma 14) en algunos pacientes con criterios de variante atípica de RTT, forma congénita, con hipotonía grave desde el período neonatal, microcefalia adquirida en los primeros 4 meses de vida y, con frecuencia, hipoplasia del cuerpo calloso.
  • El tratamiento del RTT en el momento actual es sintomático y se ha de instaurar precozmente para mejorar las dificultades existentes y retrasar la aparición de complicaciones asociadas: para ello será fundamental la intervención de fisioterapeutas, logopedas y psicólogos infantiles de estimulación global; en ocasiones serán necesarios también ciertos fármacos (antiepilépticos, risperidona, pamidronato cálcico, etc.) o intervenciones quirúrgicas (escoliosis, retracción aquílea, colocación de botón gástrico).
  • La investigación para lograr un tratamiento curativo comprende un amplio recorrido, desde la investigación básica in vitro a la creación de modelos murínicos, hasta la aplicación a ensayos clínicos, con resultados no siempre extrapolables del laboratorio al paciente.
  • Aunque se trata de un diagnóstico clínico, la caracterización molecular permite orientar al facultativo en cuanto al fenotipo esperable y ofrecer a la familia un diagnóstico prenatal.

Introducción

El síndrome de Rett (RTT) es una enfermedad minoritaria de presentación esporádica en el 99% de los casos, y la segunda causa genética de retraso mental grave en mujeres (1/10.000)1,2. Fue descrito en 1966 por A. Rett al observar a 2 pacientes con microcefalia adquirida, estereotipias de «lavado» de manos, pérdida de habilidades después de un período de normalidad inicial, atrofia cerebral e hiperamoniemia3. En 1983, Hagberg publicó una serie de 35 pacientes con lo que denominó «síndrome de Rett», con instauración progresiva de autismo, déficit cognitivo grave, ataxia y pérdida del uso propositivo de las manos y las habilidades motrices4. El diagnóstico de RTT se realiza en función de unos criterios clínicos redactados por Hagberg y un grupo internacional de investigadores en 1988 y sometidos a revisiones regulares5, que permiten definir una forma clásica y 4 atípicas. El gen MECP2 (methyl-CpG-binding-protein 2) es responsable de alrededor del 90% de formas clásicas.

Forma clásica de RTT

Es la expresión fenotípica más frecuente, descrita por Rett y Hagberg, y definida mediante cuatro criterios principales (tabla 1), en la que se distinguen 4 fases.

Fase de normalidad clínica

La familia refiere una aparente normalidad neurológica durante los 6-12 primeros meses de vida, pero al revisar con detalle la historia clínica, con frecuencia se observa una adquisición de los hitos del desarrollo en el límite inferior de la normalidad. A pesar de la dificultad del diagnóstico en esta fase, ciertos signos pueden orientar al pediatra: autores austriacos, tras revisar vídeos familiares previos al diagnóstico de RTT, observaron cierta asimetría en los movimientos faciales, especialmente en la velocidad de parpadeo; en nuestra experiencia, se trata de bebés «muy tranquilos» o «muy irritables», con alteración del patrón de sueño, con dificultad para gatear y que no suelen dirigir los brazos hacia los padres para que los cojan. Un dato objetivo es el estancamiento del perímetro cefálico, pero no se debe esperar a evidenciar una microcefalia, sino prestar atención a las desviaciones del percentil inicial (sin olvidar que algunas niñas con RTT ni siquiera presentarán esta desviación). Es frecuente cierta hipotonía inicial probablemente debida a una disfunción serotoninérgica6.

Fase de regresión

Entre los 6 y los 12 meses de vida aparece una pérdida de la habilidad manual, del lenguaje adquirido y del interés social, y se instaura una discapacidad motriz; algunas niñas no llegan a caminar ni mantener la bipedestación, y las que lo logran suelen hacerlo con una marcha apráxica, con movimientos impregnados de un componente lateral (de balanceo más que de avance frontal) con apoyo asimétrico, cargando el peso predominantemente sobre una pierna, a veces desarrollando un pie equino; con frecuencia la marcha empeora y puede llegar a desaparecer. La alteración del equilibrio es habitual y persiste durante la vida adulta.

Las características estereotipias manuales de lavado y salivación de manos, movimientos recurrentes de mano-boca, o palmadas, pueden comenzar hacia los 12 meses o tardar años en aparecer: en las formas atípicas pueden no presentarse hasta el final de la primera década de la vida. Llegan a ser muy incapacitantes, ya que interfieren en la habilidad manual y causan heridas en las manos. En general, aumentan en situaciones de estrés o aburrimiento y pueden controlarse a veces mediante maniobras de distracción. Las estereotipias manuales tienden a ser menos frecuentes e intensas en la edad adulta, pero a veces son sustituidas por otros movimientos, como golpear la cabeza con la mano o cabeza contra una superficie.

En esta fase se pierde el lenguaje verbal previamente adquirido, aunque pueden retenerse algunos bisílabos o palabras sencillas.

Durante el período de regresión, que suele durar unas semanas, se instaura un déficit cognitivo grave, que se hará más evidente conforme pase el tiempo.

Generalmente, el RTT se sospecha y diagnostica en esta fase.

Fase de estabilización

Tras la fase de regresión, las pacientes entran en un período de estabilidad, en el que ya no hay pérdida de las capacidades, sino una mejoría progresiva del contacto social y el grado de conexión con el medio: es característica su mirada intensa y expresiva. Hay pacientes que permanecerán en esta fase hasta la vida adulta, sin presentar un deterioro posterior.

La motricidad puede mejorar parcialmente, pueden recuperarse algunas palabras y el uso parcial de las manos (algunas no lo pierden completamente). Las estereotipias suelen estar presentes en esta fase.

Durante este período aparecen la mayor parte de las complicaciones asociadas al RTT, muchas consideradas «criterios de soporte» en la última revisión del grupo de trabajo de RTT (tabla 1).

Fase de declive

No todas las pacientes atraviesan este período, en el que se observa un deterioro de las facultades de la paciente: empeora la movilidad, con aumento de la espasticidad y en ocasiones aparición de clínica parkinsoniana, con fenómenos on-off (sin respuesta al tratamiento con levodopa); el estado de humor cambia y puede aparecer rechazo alimentario, hábito depresivo y falta de energía y de interés por el medio.

Variantes atípicas

Hay pacientes que no cumplen todos los criterios principales, pero se comportan en muchos aspectos como las pacientes con forma clásica, aunque con fenotipo más grave o leve, y pueden presentar cualquier complicación asociada al RTT.

Forma congénita

No hay un período de normalidad inicial. El signo de alarma inicial es la hipotonía y el retraso global del desarrollo desde las primeras etapas, sin fase de regresión. Más tarde aparecen las estereotipias. Un grupo especial dentro de la forma congénita lo constituyen los pacientes con mutación en FOXG17,8, con hipotonía grave y microcefalia adquirida (por debajo de -3 desviaciones estándar) en los primeros 4-6 meses de vida, con frecuencia asociado a hipoplasia de cuerpo calloso.

Epilepsia precoz (Hanefeld)

El comienzo epiléptico ocurre, en general, en las primeras 6-10 semanas de vida con crisis variables (espamos infantiles, síndrome de West, generalizadas tónico-clónicas, parciales tónicas). Las estereotipias aparecen posteriormente al inicio de las convulsiones. En los casos de difícil control con fármacos antiepilépticos habituales, especialmente si el estudio de MECP2 es negativo, debe estudiarse el gen CDKL5.

Regresión tardía

La fase de regresión ocurre después de los 2,5-3 años, con un desarrollo previo en el límite bajo de la normalidad, muchas veces con retraso de la adquisición de la marcha y del lenguaje verbal. Las pacientes con regresión tardía mantienen muchas más habilidades previamente adquiridas que las pacientes con formas clásicas y presentan un mejor pronóstico funcional.

Lenguaje conservado (Zapella)

Estas pacientes no pierden completamente el lenguaje o lo recuperan de manera progresiva, generalmente entre los 8 y 10 años: pueden decir frases sencillas, cantar y expresar verbalmente emociones o deseos con voz cacofónica.

Patología asociada

El RTT afecta a distintos sistemas, con manifestaciones clínicas especialmente importantes en el sistema nervioso.

Epilepsia

Las pacientes con RTT presentan numerosas alteraciones electrofisiológicas indicativas de hiperexcitabilidad cortical, que favorecen una incidencia elevada de convulsiones (hasta en el 80% de las pacientes) y una actividad cerebral basal lenta para su edad9. Las manifestaciones clínicas epilépticas comienzan hacia los 4 años, con convulsiones generalizadas (motoras tónicoclónicas, ausencias) o parciales (motoras tónicas, parciales complejas). Es frecuente observar distintos tipos de crisis y variaciones del patrón de vídeo-electroencefalograma (VEEG) en una misma paciente durante su evolución.

El control de la epilepsia modifica la calidad de vida de estas niñas e influye en sus habilidades motrices y sociales: el tratamiento se plantea en función del tipo de convulsión y el patrón de VEEG; éste es de gran ayuda en el diagnóstico diferencial en pacientes con discapacidad intelectual y limitación en el lenguaje expresivo, como ocurre en el RTT (existen eventos respiratorios que imitan convulsiones, pero también convulsiones que parecen desconexiones ambientales voluntarias) El 1% de nuestras pacientes con RTT y epilepsia han presentado estatus eléctricos con manifestaciones clínicas sutiles, como un empeoramiento de la marcha o de su actitud escoliótica, o cierta apatía con hiporexia; fenómenos poco frecuentes en la población epiléptica en general, como la aparición de crisis reflejas desencadenadas por la ingesta de alimentos o estímulos propioceptivos, han sido observados entre las pacientes epilépticas de nuestro grupo de trabajo.

Si se sospechan convulsiones nocturnas o crisis infraclínicas no registradas en el VEEG rutinario es importante realizar una polisomnografía nocturna (PSGN).

Disfunción autonómica y trastornos respiratorios

Los trastornos respiratorios son muy prevalentes y están relacionados con la disfunción autonómica. La alteración de MECP2 condiciona una disfunción de la transmisión sináptica en las regiones reguladoras del control respiratorio: la disminución de aminas biógenas (serotonina (Ser), noradrenalina (NA)), tirosín-hidrosilasa (TH)10, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y ácido gammaaminobutírico (GABA) en los grupos neuronales sensoriales, motores y premotores, implica una inmadurez troncoencefálica11-13, un defecto de regulación periférica de catecolaminas y una disfunción cortical2.

Existen 3 fenotipos cardiorrespiratorios2,10,13:

Enérgico: las pacientes realizan hiperventilaciones forzadas que provocan hipocapnia, y pueden desencadenar un episodio de tetania similar a una convulsión tónica. Presentan tendencia a la alcalosis crónica.

Débil: en estas pacientes parece existir un umbral más alto de pCO2, con dificultad para reiniciar una ventilación espontánea tras ventilación mecánica, y tendencia a la acidosis respiratoria crónica.

Apnéustico: las pacientes presentan apneas, con mecanismo similar al patrón «débil».

Estos trastornos se presentan en vigilia, aunque un autor ha observado leves alteraciones del patrón respiratorio durante el sueño10.

La disfunción autonómica que altera la regulación periférica de catecolaminas condiciona una mala perfusión distal, con manos y pies pequeños y fríos.

Trastorno del sueño y del comportamiento

La calidad del sueño determina la calidad de vida e influye en los niveles de ansiedad, irritabilidad y capacidad de interacción con el medio.

El sueño puede ser normal en los primeros meses de vida, pero pronto aparecen despertares nocturnos frecuentes condicionados inicialmente por la hipofunción de los sistemas de serotonina y noradrenalina del tronco del encéfalo y más tarde por la alteración del sistema dopaminérgico: la probable hipersensibilidad de los receptores de dopamina parece la base de los problemas de sueño y comportamiento en el RTT6. La prueba más adecuada para estudiar los problemas de sueño es la PSGN, que permite descartar alteraciones epilépticas que interrumpen el descanso.

Escoliosis/cifoescoliosis y trastornos óseos

Hasta un 70% de las niñas con RTT desarrollan escoliosis, con frecuencia antes de la adolescencia. La incapacidad para caminar y el bajo tono muscular son factores predisponentes; el manejo es inicialmente conservador14, con monitorización clínica antes de desarrollar escoliosis, control del peso corporal, actividad física adaptada y sedestación con soporte (asiento adaptado).

Es importante controlar la masa ósea mediante densitometría ósea, especialmente en pacientes que perdieron o no alcanzaron la marcha, ya que la osteopenia es frecuente y pueden producirse fracturas ante traumatismos mínimos.

Trastornos de la alimentación

Con frecuencia se observa una dificultad en la coordinación en la masticación-deglución. Si bien muchas pacientes ingieren trocitos de comida, el movimiento masticatorio suele ser de prensa vertical, sin componente lateral o rotatorio. En ocasiones, aportes calóricos en forma de batidos energéticos pueden compensar un rechazo alimentario parcial. Sin embargo, la dificultad en la coordinación de la deglución y la hipotonía presente en algunas pacientes, justifica en ocasiones la colocación de sonda de gastrostomía para evitar aspiraciones pulmonares y asegurar la ingesta calórica adecuada.

Mortalidad y esperanza de vida

La tasa de mortalidad hace 15 años se estimaba en un 1,2% anual (10 veces superior a la de los controles), debido a un debilitamiento generalizado, convulsiones graves, muerte súbita o causas naturales15. Actualmente ha disminuido la tasa de mortalidad y la esperanza de vida de una paciente en la que se tratan adecuadamente las disfunciones asociadas puede alcanzar los 60 años.

RTT en varones

Aproximadamente el 1% de los pacientes con RTT son varones: suele tratarse de pacientes con un mosaicismo somático, pero pueden presentar un cariotipo total o parcial de Klinefelter (47,XXY), un cariotipo 46,XY, o incluso 46,XX16. Son más frecuentes las formas atípicas, aunque también presentan formas clásicas.

Estudio molecular: MECP2, CDKL5 y FOXG1

En 1999, Amir et al1 estudiaron a pacientes con RTT e identificaron mutaciones en el gen MECP2 en el brazo largo del cromosoma X (Xq28), que codifica una proteína de unión al ADN para silenciar unos genes y activar otros distintos (fig. 1). Está constituido por 4 exones (fig. 2) y su alteración condiciona las manifestaciones características del RTT casi exclusivamente en niñas, pero también fenotipos heterogéneos en varones, o encefalopatía neonatal grave y autismo en ambos sexos17.

Figura 1. MECP2 codifica una proteína MeCP2 de unión al ADN capaz de silenciar unos genes y activar otros distintos, y mantener el equilibrio genómico.

La proteína MeCP2 tiene expresión ubicua, con concentraciones más elevadas en cerebro18, lo que explica la importante afectación del sistema nervioso central (SNC). Los niveles de MeCP2 de las neuronas y los astrocitos aumentan durante el desarrollo posnatal: determinan la maduración, el tamaño neuronal y la ramificación dendrítica16,17 y se relacionan con la microcefalia y el comportamiento específico del RTT. Se han descrito más de 200 mutaciones en MECP2 en pacientes RTT cuya expresión fenotípica varía en función de la localización.

La identificación de MECP2 y la mayor precisión de las técnicas diagnósticas han permitido la confirmación molecular de un gran número de pacientes con diagnóstico clínico de RTT: hasta en el 80-90% de las formas clásicas se encuentra una mutación en el gen MECP216-20; sin embargo, sólo en el 40% de las pacientes con variantes atípicas se logra identificar mutaciones en este gen, lo cual ha llevado a la búsqueda de otros posibles genes implicados en el RTT, especialmente en estas variantes atípicas.

La caracterización en 2004 del gen CDKL5 (cyclin-dependent-kinase-like 5) ha proporcionado un diagnóstico genético a un 3-10%21-26 de las pacientes con RTT sin diagnóstico molecular previo. Mutaciones en este gen se han descrito también en niños con encefalopatía epiléptica resistente a fármacos o con autismo sin epilepsia27-30, pero especialmente en la variante atípica de RTT con epilepsia precoz5,21-26. El CDKL5 está localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xp22): consta de 21 exones y codifica una proteincinasa que participa en la migración y maduración neuronales28-32. Estudios experimentales sugieren que es capaz de modular la expresión de la proteína MeCP2 y participar en vías metabólicas comunes a ambos genes30.

Desde 2008, un nuevo gen, el Forkhead box G1 (FOXG1), se perfila como responsable de la variante congénita del RTT, aunque hasta el momento sólo han sido identificadas mutaciones puntuales en 14 pacientes y translocaciones o grandes deleciones en 5 niños más8,33-38. El FOXG1, localizado en el cromosoma 14 (14q12), está formado por un exón y codifica una proteína que actúa como factor represor de la transcripción molecular ( antes llamado brain factor 1 o BF-1), con expresión restringida al tejido testicular y al cerebro fetal y del adulto31,34. En el período fetal, actúa sobre el neuroepitelio teleencefálico, el área nasal de la retina y el nervio óptico35. Es fundamental para el desarrollo cerebral: en las regiones frontales favorece la proliferación de ciertos precursores neuronales e inhibe la neurogénesis prematura33,37.

A pesar de los avances científicos, aún hay pacientes con RTT o sus variantes que carecen de diagnóstico molecular: nuevos genes relacionados con MECP2 o sus funciones siguen aún por ser identificados.

Relación genotipofenotipo

Varios autores (Pineda, Huppke) han observado que pacientes con mutaciones comunes tienden a presentar manifestaciones clínicas similares y enfermedad asociada similares. Esta relación entre la genética y la sintomatología depende de distintos factores:

Tipo de mutación

Entre las más de 200 mutaciones descritas en MECP2, existen 8 especialmente frecuentes. En general, las mutaciones que causan la formación de proteínas truncadas con alteración de la región codificante de la señal de localización nuclear (MBD, fig. 2) condicionan fenotipos graves16; las pacientes con mutaciones missense, especialmente si se localizan en regiones distales del gen (C-terminal), expresan un fenotipo más leve.

Figura 2. Esquema del gen MECP2 que muestra los 4 exones, el dominio funcional MBD (methil-binding-protein domain) de unión al ADN, el de represión de la transcripción TRD (transcription-represion domain) y el extremo C-terminal.

Moduladores del tipo de mutación

El patrón de inactivación de X (XCI) es el proceso que, en el sexo femenino, permite equilibrar los productos derivados de la información del cromosoma X heredado de la madre y del X del padre: de forma aleatoria, uno de los 2 cromosomas X se inactiva para equiparar la expresión molecular al patrón masculino, con sólo una sola copia del cromosoma X16,17. Algunos estudios39,40 muestran un XCI aleatorio en el 90% de los pacientes: si el patrón no es aleatorio y resulta en la inactivación de más del 70% de los cromosomas X portadores de la mutación, el fenotipo resultante es más leve, incluso como portadora asintomática, aunque no hay evidencia de que el XCI en SNC sea el mismo que el encontrado a nivel periférico40.

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) es una proteína imprescindible para la supervivencia, maduración y plasticidad neuronal de todo el neuroeje: permite establecer conexiones entre las neuronas reticulares premotoras y las motoras en estadios precoces del desarrollo y es esencial en el desarrollo del centro de control de la respiración. La proteína MeCP2 se une de forma selectiva al promotor III del BDNF inactivando su expresión: la entrada de calcio tras la despolarización de membrana facilita la fosforilación de MeCP2, que se libera así del promotor de BDNF, y permite de nuevo su transcripción16. Otros trabajos estudian el polimorfismo Val66Met de BDNF como factor protector de la epilepsia22,41.

Factores ambientales: estimulación temprana

Es fundamental un diagnóstico precoz de los síntomas: cualquier pérdida de habilidades en una niña aparentemente sana previamente ha de hacer pensar en un RTT; independientemente de la confirmación genética posterior, el pronóstico mejora con la intervención de los profesionales de los centros de atención precoz, coordinados con los padres, el pediatra de atención primaria, el neuropediatra y los especialistas de atención hospitalaria.

Tratamiento

Sintomático

Una actuación rápida cuando se reconoce la enfermedad asociada permite disminuir la gravedad de las complicaciones. El pediatra de atención primaria ha de coordinar a los especialistas, además de realizar los controles habituales de salud y el programa de vacunación infantil.

El equipo de estimulación temprana, con fisioterapeutas, logopedas, psicólogos y neuropediatras ayuda a optimizar la motricidad amplia y el uso propositivo de las manos, la comunicación y la interacción con el medio. Se consigue prolongar el tiempo de deambulación autónoma y retrasar los problemas osteomusculares de espasticidad, retracción articular y osteoporosis.

La epilepsia, aunque frecuente, responde en general al tratamiento en monoterapia; en nuestra experiencia, los fármacos más efectivos en monoterapia son el valproato para crisis generalizadas y la carbamacepina para focales; cuando predominan las crisis de ausencia es útil la asociación valproatoetosuximida, y en casos fármaco-resistentes valproato-etosuximida-levetirazetam.

Los trastornos respiratorios son difíciles de tratar: estudios con dosis bajas de azetazolamida y desimipramina en pacientes no han mostrado resultados concluyentes. La hiperventilación puede mejorar con dióxido de carbono y el pipamperone es de utilidad en casos graves de hiperventilación o apneas42.

Las estereotipias pueden ser muy incapacitantes en ocasiones, si asocian autoagresión o impiden la realización de otras actividades. La risperidona en dosis bajas disminuye el grado de ansiedad de las pacientes y reduce la intensidad y frecuencia de las estereotipias.

La presencia de escoliosis o el inicio de espasticidad (generalmente a nivel aquíleo) debe ser valorada en cada visita y derivarse al especialista en cirugía ortopédica y traumatología. La cirugía de columna está indicada en las curvas graves, especialmente si hay afectación respiratoria, con una mejoría a nivel físico y funcional14. Si la densitometría ósea alcanza niveles de riesgo de fractura, es importante derivar a una unidad de reumatología infantil para valorar la administración de calcio, vitamina D o pamidronato cálcico y realizar controles del metabolismo fosfocálcico adecuados.

Los trastornos del sueño en pacientes con RTT suelen mejorar con melatonina 30-60 min antes de ir a dormir, junto con pautas de conducta, que ayudan a regular el patrón circadiano y normalizan en muchos casos este trastorno.

Hacia la terapia génica y proteómica

Estudios experimentales demuestran que la ausencia de MeCP2 no implica un daño irreparable de las neuronas, sino que causa una interrupción prematura en el desarrollo neuronal, con preservación de la estructura celular.

Los modelos con ratones permiten un acercamiento a la fisiopatología y la respuesta a tratamientos in vivo. En el caso del RTT, resulta complicado extrapolar los resultados: los estudios se realizan generalmente en ratones varones, portadores de un solo cromosoma X, porque la inactivación aleatoria del cromosoma X en hembras haría aún más heterogénea la expresión fenotípica. Esta simplificación molecular es necesaria como primer paso, pero se ha de tener presente en el momento de valorar las respuestas a tratamientos experimentales17.

En 2006 se logró mejorar el déficit motor y aumentar la esperanza de vida en ratones con mutación en MECP2 mediante la sobreexpresión de BDNF43. En 2007 se consiguió reactivar el MECP2 previamente inactivado en ratones transgénicos y revertir algunos síntomas; pero es importante recordar que los niveles de proteína MeCP2 están estrechamente regulados y que demasiada cantidad puede ser tan perjudicial como demasiado poca17.

Algunos laboratorios tratan de aumentar farmacológicamente los niveles endógenos de BDNF mediante ampacinas (derivados benzamídicos que facilitan la activación de receptores AMPA glutamatérgicos) para mejorar la función respiratoria en ratones44.

La administración de desimipramina intraperitoneal45 y oral46 disminuye la incidencia de apneas y prolonga la esperanza de vida en ratones, aunque esto aún no se ha podido reproducir en pacientes.

La complejidad de las respuestas del organismo humano obliga a ser prudentes en el momento de aplicar a pacientes las experiencias observadas en modelos animales, pero ha de estimular a investigadores y clínicos a continuar un trabajo en equipo y un diálogo constante.

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