Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2005;3:293-7 - Vol. 3 Núm.5 DOI: 10.1016/S1696-2818(05)73298-4

Síndromes hereditarios de fiebre periódica

Juan I Aróstegui a, Jordi Yagüe b

a Servicio de Inmunología. Hospital Clínic. Barcelona. España. 30864jag@comb.es
b Servicio de Inmunología. Hospital Clínic. Barcelona. España. jyague@clinic.ub.es

Artículo

Puntos clave

  • Los síndromes hereditarios de fiebre periódica (SHFP) se caracterizan por episodios inflamatorios agudos, recurrentes, en ausencia de etiología infecciosa, autoinmune o tumoral.
  • Dichos síndromes presentan una prevalencia baja, que puede dificultar el diagnóstico definitivo de estos pacientes.
  • La fiebre mediterránea familiar es el SHFP más frecuente en nuestro entorno.
  • El estudio mutacional de los genes asociados a los diferentes síndromes es una herramienta útil en el algoritmo diagnóstico en estos pacientes.
  • La eficacia de los abordajes terapeúticos anti-inflamatorios, así como el pronóstico de los pacientes, dependen del correcto diagnóstico del síndrome subyacente.

Las enfermedades autoinflamatorias han sido definidas como enfermedades sistémicas caracterizadas por episodios inflamatorios recurrentes, en ausencia de etiología infecciosa, autoinmune o tumoral. En la actualidad se considera que dichas enfermedades son consecuencia de una disregulación en el control del proceso inflamatorio1. En los últimos 10 años han sido identificadas las bases genéticas causantes de algunas de estas enfermedades autoinflamatorias, y se ha comprobado que las proteínas alteradas tienen por función el control de la inflamación (tabla 1). Esto ha permitido incorporar el estudio genético entre las herramientas útiles para el diagnóstico definitivo de estas enfermedades, así como aplicar abordajes terapéuticos basados en su etiopatogenia.

Los síndromes hereditarios de fiebre periódica (SHFP) son el subgrupo mejor definido entre las enfermedades autoinflamatorias con una base genética conocida. Como todas las fiebres periódicas, los SHFP se caracterizan por episodios febriles, de duración variable (desde 2 días hasta más de 3 semanas), separados por períodos asintomáticos de duración asimismo variable. Lo que los diferencia de otros tipos de fiebres periódicas (infecciosas, autoinmunes, tumorales) es su etiología genética, al ser causadas por mutaciones en genes que regulan la inflamación2 (tabla 2).

Entidades clínicas

Bajo el epígrafe de SHFP se agrupan entidades clínicas diferentes, todas ellas poco frecuentes, y caracterizadas por presentar episodios inflamatorios y febriles recurrentes, con una importante reacción de fase aguda. El diagnóstico definitivo en la práctica clínica puede generar problemas dado el solapamiento de síntomas que se observa entre los diferentes síndromes. Sin embargo, estas entidades pueden ser agrupadas en función del patrón de herencia en 2 grandes grupos. Entre las que presentan una herencia autosómica recesiva se encuentran la fiebre mediterránea familiar (FMF)3-5 y el síndrome de hipergammaglobulinemia D y fiebre periódica (HIDS)6-9, mientras que entre las que presentan una herencia autosómica dominante se encuentran el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) (TRAPS)10-12 y los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS). Esta última entidad en realidad engloba 3 enfermedades que fueron definidas de forma individual, pero que hoy día se considera que representan grados de gravedad diferente de una misma enfermedad: el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS)13-15, que representaría la forma más leve, el síndrome de Muckle-Wells14-16, como forma de severidad intermedia, y el síndrome crónico, infantil, neurológico, cutáneo y articular (CINCA), también llamado enfermedad multisistémica inflamatoria de inicio neonatal (NOMID), que representaría la forma más grave15,17,18.

Desde un punto de vista clínico, en el diagnóstico diferencial de este tipo de síndromes deben valorarse parámetros tales como la edad de inicio, la duración y la periodicidad de dichos episodios, así como el cortejo de síntomas y signos clínicos acompañantes2. En la tabla 2 se esquematizan todas estas variables clínicas en cada uno de los SHFP, y se detallan las principales complicaciones que pueden aparecer como consecuencia de la progresión de la enfermedad.

Mecanismos etiopatogénicos

El hallazgo de alteraciones genéticas en proteínas involucradas en la inflamación o en su control ha permitido postular diversas hipótesis sobre las bases etiopatogénicas en estos síndromes, algunas de las cuales están pendientes de ser demostradas experimentalmente. Con los datos actuales, se vislumbran 2 grandes grupos etiopatógenicos. Por un lado, se encuentra el síndrome TRAPS, provocado por mutaciones en el gen TNFRSF1A, que codifica para el receptor 1 del TNF (TNFR1), y que funcionalmente originan un incremento de la señal inflamatoria mediada por dicho receptor11. En condiciones normales, el TNFR1 es una proteína localizada en la membrana celular, y transmite su señal al interior de la célula tras la unión a su ligando, el TNF. El mecanismo fisiológico normal de finalización de dicha señal inflamatoria consiste en la degradación proteolítica de la parte extracelular del receptor, y se genera la forma soluble del receptor 1 del TNF (sTNFR1), que tiene la capacidad de unir TNF y, en consecuencia, ejerce un efecto antagonista con repecto al receptor de membrana (fig. 1A). En el síndrome TRAPS, la hipótesis más aceptada para explicar el exceso de función observado postula que las mutaciones asociadas al TRAPS generan cambios en la secuencia de aminoácidos del TNFR1, que darían lugar a una pérdida o a una disminución del proceso homeostático de degradación proteolítica, con la consiguiente disminución del sTNFR1 en el medio extracelular y, en consecuencia, de su efecto antagonista11 (fig. 1B).

Figura 1. A) Representación esquemática de la transducción de señales a través del receptor 1 del TNF y su regulación mediante la degradación proteolítica de la región extracelular. B) Modelo fisiopatológico propuesto para el síndrome TRAPS.

En el resto de SHFP conocidos, las proteínas afectadas se localizan funcionalmente alrededor de una estructura multiproteica intracelular denominada inflamasoma, que tiene por función la generación de la forma activa de la IL-119 (fig. 2A). El gen CIAS1/PYPAF1/NALP3 codifica para la proteína criopirina/NALP3, que forma parte estructural del inflamasoma y que, cuando presenta mutaciones, origina las diferentes entidades clínicas englobadas bajo el epígrafe CAPS14,15,18. El gen MEFV, que está asociado con la FMF, codifica para la proteína pirina/marenostrina, que tiene la capacidad de unirse a la proteína ASC, componente estructural del inflamasoma, actuando como regulador negativo de éste19. En cuanto al gen MVK, que está asociado con el síndrome HIDS y con la aciduria mevalónica, codifica para el enzima mevalonato cinasa, que se encuentra en la ruta metabólica del colesterol y de los compuestos isoprenilados. Recientemente se ha propuesto que algunos de dichos compuestos isoprenilados puedan ser reguladores negativos de la actividad caspasa-1 del inflamasoma (fig. 2B). Así, la disminución de dichos compuestos durante los episodios inflamatorios en los pacientes afectados de HIDS podría dar lugar a un nexo de unión entre los defectos funcionales del enzima mevalonato cinasa y un síndrome de fiebre periódica20.

Figura 2. A) Representación esquemática del inflamasoma. B) Representación esquemática de la vía de transducción de señales del inflamasoma y localización de las proteínas asociadas a diferentes SHFP. (+): regulador positivo; (­): regulador negativo.

Abordajes terapéuticos

En la FMF, el SHFP más frecuente de todos, el tratamiento continuo con colchicina tiene un doble objetivo: en primer lugar disminuir o hacer desaparecer los episodios inflamatorios y, en segundo lugar, ejercer un efecto preventivo de la aparición de amiloidosis secundaria, la complicación más temida de todos los SHFP3.

En cuanto al síndrome TRAPS, los corticoides a altas dosis han resultado eficaces en el tratamiento de los brotes agudos, si bien su empleo en tratamientos prolongados es más difícil de llevar a cabo, por sus efectos secundarios. Recientemente, se ha comprobado la eficacia clínica del bloqueante del TNF etanercept en algunos casos21,22, y del antagonista del receptor de la IL-1 anakinra en un sólo caso. Precisamente este último fármaco ha demostrado una eficacia clínica sorprendente en todas las formas clínicas de CAPS23-25.

En lo referente al síndrome HIDS, no hay en la actualidad un tratamiento de primera línea como en todos los anteriores SHFP. No obstante, han sido descritas, de forma individual, respuestas parciales o positivas con múltiples medicamentos: colchicina26, glucocorticoides27, AINE28, bloqueantes del TNF29 e hipolipemiantes de la familia de las estatinas30.

Conclusiones

Los SHFP son entidades clínicas debidas a trastornos hereditarios en proteínas involucradas en el control de la inflamación. Dada su baja prevalencia, y debido al solapamiento de signos y síntomas, el diagnóstico diferencial de dichos síndromes puede ser difícil. La disponibilidad de estudios mutacionales de los genes involucrados se ha convertido hoy día en una herramienta útil para alcanzar el diagnóstico definitivo de estos pacientes, profundizar en los mecanismos etiopatogénicos subyacentes e instaurar un tratamiento personalizado.

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Artículo que recoge los resultados del análisis del gen MVK en una gran cohorte de pacientes con un diagnóstico clínico de síndrome HIDS, en el que se identifican por vez primera las 2 formas de la enfermedad: la forma clásica, con mutaciones en el gen, y la forma variante, sin mutaciones en dicho gen.

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Artículo de revisión sobre aspectos clínicos, genéticos, correlaciones genotipo-fenotipo, mecanismos fisiopatológicos y abordajes terapeúticos del síndrome TRAPS. Asimismo, se postulan unos criterios de sospecha diagnóstica de dicho síndrome.

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Artículo donde se demuestra, de forma experimental, que la alteración del procesamiento de la IL-1 es la base fisiopatológica de los síndromes asociados a la criopirina, y donde se explican los positivos resultados clínicos observados en este tipo de pacientes con el fármaco anakinra (Kineret®), una forma recombinante del antagonista del receptor de la IL-1 humana.

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Artículo de revisión sobre aspectos históricos, epidemiológicos, recopilación de sintomatología clínica frecuente e infrecuente, aspectos genéticos tanto diagnósticos como evolutivos, correlaciones genotipo-fenotipo, posibles mecanismos fisiopatológicos, abordajes terapeúticos y complicaciones a largo plazo de la fiebre mediterránea familiar.

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