Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2004;2:6-11 - Vol. 2 Núm.1

Tratamiento

Consuelo Modesto a

a Unidad de Reumatología. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona. España.

Artículo

Tratamiento de la artritis idiopática juvenil. ¿Qué ha ocurrido en los últimos tres años?

Al revisar lo que escribimos como tratamiento de la artritis idiopática juvenil (AIJ) en el año 2004, sorprende cómo ha cambiado la aproximación a este tratamiento, en un período relativamente breve. Los puntos principales a señalar son:

La extensa difusión y el uso en niños del tratamiento con agentes biológicos, principalmente, pero no sólo, con bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).

El hecho de que la aplicación de un agente biológico determinado esté precedida por una investigación extensa en el laboratorio, para conocer qué citocina es más importante como mediadora de la enfermedad en determinado subtipo de pacientes. Es decir, el tratamiento es más racional y no tan intuitivo, como lo era hace unos años. El exponente máximo de esta segunda afirmación es la utilización de anakinra (r-IL1Ra) en la forma sistémica de AIJ (ver más abajo).

La aplicación en la AIJ de fármacos moduladores de la enfermedad ya conocidos, usados y experimentados en adultos (no biológicos), entre ellos la leflunomida y la talidomida. Un resumen de los tratamientos de reciente introducción o bien de amplia difusión en estos tres años puede verse en la tabla 1.

Tratamiento con agentes biológicos

Bloqueadores del TNF-α. Recordemos que hay 3 agentes que actúan principalmente inhibiendo esta citocina proinflamatoria: etanercept, infliximab y adalimumab. El primero es una réplica del receptor humano p75 para esta citocina (por tanto, actúa de forma similar al receptor biológico). Los otros 2 son anticuerpos monoclonales frente al TNF-α (con un 25% de porción no humana en el primero, y apenas un 1% en el segundo). El mismo grupo de autores que había publicado la eficacia de etanercept tras 2 años de tratamiento, recientemente ha publicado los datos de eficacia y seguridad tras 4 años en la forma poliarticular de la AIJ1. Del total de pacientes que completaron el estudio (n = 32), el 78% seguía presentando una mejoría de, al menos, un 70% con respecto a la situación basal. El 82% de los niños pudo reducir la dosis diaria de corticoides a ≤ 5 mg de prednisona. La tasa de infecciones graves fue de 0,04/paciente/año. Los autores concluyen que etanercept es seguro y eficaz en la forma poliarticular de la AIJ. Para infliximab, sin embargo, no contamos con estudios tan prolongados en el tiempo. En el trabajo multicéntrico llevado a cabo por el grupo PRINTO en el año 20052, se utilizaron 2 dosis diferentes del fármaco, en un total de 112 niños, hasta un período de tratamiento máximo de 52 semanas. Las 2 dosis fueron similares en cuanto a la eficacia: a las 52 semanas, en ambas (3 y 6 mg/kg/dosis por vía intravenosa), se obtenía una respuesta ≥ 30% en más del 70% de los casos, y una respuesta superior al 70% en el 50% de ellos.

No obstante, los autores señalan que en la dosis más baja se registraron más reacciones durante la infusión, y un mayor número de pacientes creó anticuerpos frente al fármaco, lo que se tradujo en una tolerancia peor. Previamente a este estudio multicéntrico, Gerloni et al3 habían descrito su experiencia en 24 pacientes refractarios a cualquier otro tratamiento, en un estudio abierto, prospectivo, de 2 años de duración, en el que se utilizó la dosis más baja. Concluían que la combinación de infliximab más metotrexato era eficaz y segura. Paralelamente, Lahdenne et al4 demostraron, en un pequeño grupo de pacientes afectados de AIJ poliarticular, una eficacia similar para los 2 agentes anti-TNF-α en combinación con metotrexato tras un año de tratamiento. El grupo PRINTO estudió a su vez el adalimumab. Este grupo comunicó sus resultados en el congreso americano de reumatología del año 20065. En el estudio se incluyó a 171 niños con la forma poliarticular, de los cuales 133 (78%) entraron en la fase doble ciego, a los que a su vez se aleatorizó para recibir metotrexato más adalimumab o adalimumab en monoterapia. Al finalizar las 48 semanas, en ambos grupos se encontró una respuesta satisfactoria en el 60% de los pacientes (mejoría de al menos el 30%) y una mejoría de ≥ 70% en el 56% de ellos. No hubo efectos adversos importantes, infección oportunista o tuberculosis. Los autores concluyen que adalimumab, con o sin metotrexato, demostró mejorar de forma rápida y mantenida los síntomas de pacientes con AIJ poliarticular, y, a la vez, era un tratamiento seguro.

Como se ha dicho anteriormente, el uso de bloqueadores del TNF-α es importante por la dimensión que está alcanzando en número de pacientes. La utilización de anakinra (agente antiinterleucina [IL] 1) lo es, porque se ha mostrado útil en pacientes con forma sistémica grave, que no habían respondido a ningún fármaco modificador de la enfermedad ni a los agentes bloqueadores del TNF-α. Tras su estudio experimental inicial, que después resumiremos, Pascual et al6 trataron a 9 niños con forma sistémica, utilizando una dosis variable de 2 mg/kg/día hasta alcanzar la dosis total del adulto de 100 mg/kg/día. En todos los pacientes en los que persistía la clínica sistémica de fiebre y exantema, estos síntomas desaparecieron en la primera semana de tratamiento. En 6 de los 8 pacientes con artritis activa, ésta se resolvió totalmente, mientras que mejoró en los otros 2. Los marcadores biológicos de actividad inflamatoria (velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva [PCR], leucocitosis, trombocitosis) se normalizaron en todos los pacientes. La anakinra se mostró entonces como una alternativa válida en la AIJ sistémica refractaria al tratamiento convencional.

En el mismo congreso americano mencionado más arriba, se dieron a conocer los resultados de estudios de fase III para tocilizumab (anti-IL6)7-9. Se empiezan a dar a conocer los primeros resultados de la aplicación en AIJ de rituximab (anti-CD20)10,11 y abatacept (rCTLA4)12 (remitimos al lector a los artículos y abstracts originales para mayor información)*.

La introducción creciente de estos agentes biológicos ha hecho que el tratamiento del niño con AIJ haya pasado a realizarse, hablando en términos generales, más en el ámbito hospitalario. Por otro lado, el pediatra de atención primaria debe saber que cualquier agente biológico de los citados disminuye la capacidad del niño para defenderse frente a infecciones comunes y/o oportunistas, por lo que deben extremarse las precauciones en el caso de aparición de un cuadro febril.

¿Por qué utilizamos un agente anti-IL1 en el tratamiento de la AIJ sistémica?

Contestando a esta pregunta queremos ejemplificar el segundo punto de esta discusión. Retomando el trabajo de Pascual et al6, inicialmente los autores estudiaron, mediante microarrays de oligonucleótidos, qué genes estaban regulados al alza en pacientes con AIJ sistémica. Encontraron 46 genes cuya expresión estaba incrementada, al menos al doble, en pacientes con AIJ sistémica. Entre ellos, muchos pertenecían a la familia IL-1/receptor de la IL-1. Además, demostraron que la transcripción inducida de IL-1b estaba aumentada 4-40 veces al confrontar pacientes con AIJ con controles sanos. Estos hallazgos, junto con la respuesta clínica de los pacientes a un agente bloqueadore de la IL-1, les llevó a concluir que la IL-1 debe tener un papel central en la patogenia de la forma sistémica de la AIJ.

Es posible que en el futuro podamos determinar, para cada paciente, cuál es la citocina que guía el proceso inflamatorio y aplicar el tratamiento más adecuado a su patrón citoquímico específico.

Fármacos moduladores de la enfermedad

Leflunomida. Poco después de nuestra primera revisión sobre el tratamiento en la AIJ, Silverman et al14 publicaron los resultados de su estudio en el que comparaban la eficacia de metotrexato y leflunomida, un fármaco que se administra oralmente, que inhibe la síntesis del ácido desoxirribonucleico mediante el bloqueo de la vía de las pirimidinas, y que se había mostrado eficaz en el tratamiento de la artritis reumatoide15. Todos los pacientes cumplían criterios de AIJ (oligoarticular o poliarticular) y previamente no habían recibido tratamiento con ninguno de los 2 fármacos. Ambos se administraron oralmente. La eficacia y la seguridad de la leflunomida se estudiaron a las 16 y 48 semanas. La leflunomida tiende a ser ligeramente menos eficaz que metotrexato (p. ej., mejoría de ≥ 70% a las 48 semanas del 55 frente al 70% para metotrexato), y se presenta como un fármaco seguro, con efectos secundarios leves (entre los que no se cuenta la alteración hepática). En nuestra experiencia (comunicación personal), 21 niños pasaron a tratarse con leflunomida tras presentar intolerancia al metotrexato. De ellos, 12 mostraron una tendencia a la mejoría ya a los 3 meses de tratamiento, que se confirmó a los 6 y 12 meses. Ocho pacientes entraron en remisión. No observamos efectos adversos graves. Por tanto, se puede decir que la leflunomida se muestra como una alternativa segura en los niños que no toleran metotrexato (molestias gastrointestinales, mucositis, alopecia) y que precisan el mantenimiento de un tratamiento de fondo.

Talidomida. Lehman et al16 publicaron los resultados del tratamiento con talidomida en 2 pacientes con forma sistémica en el 2002. Posteriormente17, estos autores pudieron tratar a 13 niños con AIJ sistémica refractaria. Se obtuvo una respuesta mantenida en 11 de los 13 pacientes, que se inició en las primeras 4 semanas de tratamiento. Los efectos adversos se catalogaron como menores (somnolencia, estreñimiento), sin que hubiera ningún caso de neurotoxicidad. Éste es un ejemplo de cómo un fármaco útil en el lupus eritematoso sistémico puede serlo también en la forma sistémica de la AIJ (al igual que ocurre con el ya mencionado agente biológico rituximab [anti-CD20]).

Cabe también recordar que el autotrasplante de células madre continúa siendo un tratamiento eficaz y planteable en los niños con formas muy graves que no responden tampoco a agentes biológicos. A pesar de las modificaciones realizadas en los protocolos de acondicionamiento y trasplante, la mortalidad directamente relacionada con el procedimiento se mantiene alrededor del 10%. Como contrapartida, el 50% de los niños trasplantados entra en remisión, y el 25% “convierte” su enfermedad de refractaria a tratable18. Aún hay un 15% de pacientes en los que no hay respuesta de la enfermedad al autotrasplante, lo que hace que los investigadores continúen buscando la mejor forma de preparar al paciente (acondicionamiento) y de seleccionar los progenitores hematopoyéticos que deben trasplantarse.

Por último, aún hay pocos datos disponibles sobre la utilización de mofetil micofenolato en la AIJ; sólo hemos encontrado pacientes incluidos en series utilizadas con otro propósito (p. ej., el uso de agentes biológicos) o su mención en los artículos de revisión18. En nuestra experiencia, este fármaco, utilizado a dosis similares a las del lupus eritematoso sistémico en niños (900 mg/m⊃2;), puede ser eficaz en pacientes con la forma sistémica que no hayan respondido a otros tratamientos, precisamente como paso previo a iniciar tratamiento con agentes biológicos.

Ideas importantes

La extensa difusión de tratamiento con agentes biológicos.

La aplicación de un agente biológico determinado está precedida de una extensa investigación en el laboratorio. Su uso es más racional y no tan intuitivo.

La aplicación en artritis idiopática juvenil (AIJ) de fármacos moduladores de la enfermedad conocidos en adultos: leflunomida, micofenolato y talidomida.

Debido a la introducción de estos tratamientos, el control de la AIJ se ha realizado más en el ámbito hospitalario; sin embargo, el pediatra de atención primaria debe conocer los efectos adversos potenciales de estos fármacos y colaborar con el pediatra hospitalario en el seguimiento de estos pacientes.


*Asimismo, remitimos a la revisión sobre tratamiento modificador de la enfermedad en reumatología pediátrica, recogida en la cita 13 de la bibliografía.

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