Anales de Pediatría Continuada Anales de Pediatría Continuada
An Pediatr Contin. 2010;8:196-200 - Vol. 8 Núm.4 DOI: 10.1016/S1696-2818(10)70035-4

Utilidad del cromoglicato en el tratamiento de las mastocitosis pediátricas

Almudena Matito a, Luis Escribano b

a Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla y La Mancha. Hospital Virgen del Valle. Toledo. España. amatito@sescam.jccm.es
b Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla y La Mancha. Hospital Virgen del Valle. Toledo. España. lescribanom@sescam.jccm.es

Artículo

Puntos clave

  • Las mastocitosis se caracterizan por una proliferación anormal y acumulación de mastocitos en los tejidos, encontrándose afectada la piel prácticamente en el 100% de las formas pediátricas.
  • En las mastocitosis pediátricas, los síntomas pueden estar relacionados con la infiltración tisular por mastocitos, con la liberación de mediadores o con ambos. El objetivo primordial del tratamiento es la prevención y control de los síntomas asociados a la liberación de forma aguda y crónica.
  • El cromoglicato oral es útil para el control de los síntomas derivados de la liberación de mediadores mastocitarios como el prurito, el enrojecimiento, las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal, la diarrea y los síntomas neuropsiquiátricos.
  • La crema de cromoglicato en base acuosa resulta eficaz para controlar la liberación de mediadores de forma local, posibilitando disminuir de forma significativa la necesidad de otros tratamientos farmacológicos.

Las mastocitosis son una serie de trastornos poco frecuentes, caracterizados por una proliferación anormal y una acumulación de mastocitos en diversos tejidos, afectando a la piel prácticamente en el 100% de las formas pediátricas y en el 85% de las mastocitosis del adulto1. En las mastocitosis pediátricas la infiltración cutánea representa el signo más relevante. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye formas con un buen pronóstico como son las mastocitosis cutánea pura (infrecuente) y la mastocitosis sistémica indolente, con o sin lesión cutánea; así como formas de mal pronóstico como las mastocitosis sistémica agresiva y la leucemia de mastocitos; y formas con pronóstico variable según la hemopatía asociada2. Dado que en las mastocitosis pediátricas no se realiza sistemáticamente el estudio de médula ósea no es posible aplicar la clasificación de la OMS. En las mastocitosis pediátricas, los síntomas pueden estar relacionados con la infiltración tisular por mastocitos, con la liberación de mediadores o con ambos. El tratamiento va dirigido hacia la prevención de la aparición y control de los síntomas asociados a la liberación de mediadores tanto deforma aguda como crónica.

Clasificación de las mastocitosis pediátricas

Existen 5 formas de afectación cutánea en las mastocitosis pediátricas3: maculopapular (también conocida como urticaria pigmentosa), mastocitoma solitario, forma nodular, forma en placas y mastocitosis cutánea difusa no pigmentada. Es importante reseñar que en la mayor parte de las formas nodulares o en placas, cuando se realiza el estudio de médula ósea se observa que corresponden a mastocitosis sistémicas bien diferenciadas (MSBD), las cuales se caracterizan por un aumento marcado de mastocitos en la médula ósea, con morfología e inmunofenotipo normales, y ausencia de mutaciones somáticas del KIT4,5.

Excepto para el mastocitoma solitario que desaparece de forma espontánea en prácticamente todos los casos, no se conoce el pronóstico real de las mastocitosis pediátricas; la experiencia de nuestro grupo (REMA: Red Española de Mastocitosis) sugiere que el porcentaje de "curaciones" no supera el 50% (Escribano L, datos no publicados).

Síntomas en las mastocitosis pediátricas

La mayoría de los síntomas en las mastocitosis pediátricas están relacionados con la liberación de potentes mediadores biológicamente activos (tabla 1) y son más intensos entre los 12 a 18 primeros meses desde la aparición de las lesiones cutáneas, disminuyendo después de forma espontánea su intensidad aunque persistan las lesiones en la piel. Habitualmente, los síntomas son leves o moderados; sin embargo, en alrededor de un 15% de los pacientes los síntomas son graves y pueden suponer un riego vital (Escribano L, datos no publicados). Los síntomas pueden ser continuos, o presentarse de forma aguda generalmente inducidos por diversos desencadenantes; los más característicos son los agentes físicos como la fricción de las lesiones, el calor, la fiebre, las infecciones, la dentición y el estrés (tabla 2)7.

Entre los síntomas se encuentran:

— Prurito sobre las lesiones cutáneas o generalizado.

— Enrojecimiento (flushing), localizado o generalizado, raras veces grave y acompañado de malestar general, palpitaciones, opresión torácica y cefalea.

— Formación de vesículas y ampollas sobre las lesiones que a veces son difusas y hemorrágicas.

— Dolor abdominal de tipo cólico con o sin diarrea.

— Síntomas neuropsiquiátricos como falta de atención, dificultad de concentración, irritabilidad y cambios en el comportamiento con fracaso escolar.

— Malabsorción subclínica con niveles bajos de colesterol.

— En el 6% cuadros anafilácticos con riesgo vital7.

Mecanismo de acción del cromoglicato

El cromoglicato disódico pertenece al grupo de las cromonas, una serie de compuestos que contienen la estructura química 5:6 benzo-1:4 pirona, alguno de los cuales tiene aplicación en medicina. La estructura química de la cromona forma parte de los flavonoides que son sustancias de origen natural con actividad antioxidante.

A pesar de que su mecanismo de acción aún no se conoce por completo, sí se sabe que el cromoglicato es capaz de inhibir la secreción de mediadores mastocitarios a través del guanosina-5'-trifosfato (GTP-γ-S), de manera independiente de la nucleósido difosfato cinasa (NDPK)8, y de modular las fibras nerviosas sensitivas9. Además, se ha demostrado su acción sobre otras células hematopoyéticas como los neutrófilos, células que cuando se activan se desgranulan y unen a su membrana una nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa activa que produce anión superóxido (O2-) con el consiguiente daño tisular; el cromoglicato inhibe la unión de la NADPH oxidasa activa al neutrófilo disminuyendo la producción de O2- 10. También se ha comunicado su capacidad para inhibir las reacciones alérgicas de hipersensibilidad inmediata, disminuyendo la producción de inmunoglobulina E por los linfocitos B11.

Aplicación clínica del cromoglicato

El cromoglicato se ha empleado en el tratamiento de enfermedades alérgicas desde hace décadas, con diferentes presentaciones según su administración: vía inhalada para el asma, como solución oftálmica para las conjuntivitis y rinitis, en crema en base acuosa resultando efectivo en el tratamiento de la dermatitis atópica tanto leve como grave12,13 y en la prevención del prurito inducido localmente por alérgenos o histamina9, y como formulación oral para el tratamiento de la alergia alimentaria y mastocitosis.

En las mastocitosis, a pesar de su baja absorción, el cromoglicato oral ha demostrado su utilidad para el control de los síntomas derivados de la liberación de mediadores mastocitarios como el prurito y flushing14,15, las náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea14,16-20, síntomas neuropsiquiátricos como el llamado "síndrome cerebral mixto"21, otras alteraciones de las habilidades cognitivas15 y la cefalea22.

En cuanto a otras enfermedades, se ha descrito la utilidad del cromoglicato oral en el tratamiento del colon irritable23, en la enteropatía pierde-proteínas24, y en la gastroenteritis eosinofílica12,24; por el contrario, no resultó útil en el tratamiento de la colitis ulcerosa ni en la enfermedad de Crohn25.

En las mastocitosis pediátricas, la dosis de cromoglicato oral recomendada varía entre 10 y 20 mg/kg/día repartidos en 4 tomas preferiblemente 30 min antes de las comidas y al acostarse. Los efectos adversos del cromoglicato oral son poco frecuentes y, según la experiencia de la REMA consisten en cefalea, irritabilidad, dolor abdominal y diarrea. Para minimizar dichos efectos es útil comenzar el tratamiento con una sola dosis diaria e ir aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis plena. En las mastocitosis pediátricas, el cromoglicato está indicado en las siguientes circunstancias:

— Niños con cuadros graves de liberación.

— Dolor abdominal cólico y/o diarrea.

— Trastornos neuropsiquiátricos como la irritabilidad, el déficit de atención y otros trastornos del comportamiento.

— Malabsorción subclínica con valores bajos de colesterol total.

— Niveles de triptasa sérica superiores a 10 ng/ml al comienzo de la enfermedad independientemente de los síntomas que presente el paciente.

La REMA considera la crema de cromoglicato, a una concentración entre el 0,21%12 y el 4%13 como un tratamiento de primera línea en las mastocitosis pediátricas, por lo que indica su administración después del baño y el secado, y siempre que aparezca prurito local, excepto si la piel no está íntegra. Junto con las medidas físicas, reduce el prurito local en más del 95% de los casos, siendo los efectos colaterales como la irritación o el aumento del picor excepcionales (Escribano L, comunicación personal 1999). La crema de cromoglicato por su eficacia para controlar la liberación de mediadores de forma local posibilita frenar una posterior aparición de síntomas sistémicos, además de disminuir de forma significativa la necesidad de otros tratamientos farmacológicos y la toxicidad asociada a los mismos.

Tratamiento integral de las mastocitosis pediátricas

Actualmente no existen tratamientos curativos para esta enfermedad. El tratamiento de las mastocitosis pediátricas debe ser enfocado de una forma integral incluyendo: a) la información exhaustiva, por escrito y oral, a los padres y a todos los médicos responsables; b) la prevención de todos aquellos factores que pueden dar lugar a la desgranulación mastocitaria masiva, y c) el tratamiento de los síntomas asociados a la liberación de mediadores tanto crónica cómo episódica (tabla 3). El tratamiento con citostáticos, moduladores de la respuesta biológica como el interferón o inhibidores de tirosina cinasa están formalmente contraindicados en las mastocitosis pediátricas excepto en casos realmente excepcionales con riesgo vital.

Antes de iniciar el tratamiento es importante conocer los factores que pueden predecir la gravedad de los síntomas al inicio de la enfermedad, lo que permitirá establecer los protocolos terapéuticos más adecuados. En ese sentido, los pacientes con mastocitosis cutánea difusa y ampollas tienen un riesgo muy elevado de presentar un comportamiento clínico grave, las formas nodulares o en placas presentan un riesgo intermedio, y en las maculopapulares y mastocitomas el riesgo de gravedad clínica es mínimo. Por otra parte, en las mastocitosis pediátricas los valores de triptasa por encima de 10 ng/ml predicen de forma independiente el comportamiento clínico grave, y más aún cuando dichos niveles superan los 40 ng/ml (Escribano L, datos no publicados).

Tratamiento oral

El tratamiento farmacológico que precisa cada paciente debe adaptarse una vez valorados los síntomas y los factores de riesgo. Lo más frecuente es que requieran tratamiento a demanda o tratamiento para prevenir posibles cuadros de liberación asociados a situaciones de riesgo como los síndromes febriles, los cambios bruscos de temperatura o las situaciones de estrés. Entre los antihistamínicos H1 no sedantes, empleamos la cetiricina en lactantes y niños de corta edad, la desaclorfeniramina como antihistamínico H1 sedante y la ranitidina como antihistamínico H2.

Según la experiencia de la REMA, tanto una correcta información sobre la enfermedad, como la identificación y el tratamiento precoz de los síntomas producidos por la liberación de mediadores de forma aguda o crónica, aportan una relevante mejoría en la clínica y calidad de vida de los pacientes, así como una disminución del riesgo de aparición de complicaciones.

Bibliografía recomenda

Escribano L, Akin C, Castells M, Schwartz LB. Current options in the treatment of mast cell mediator-related symptoms in mastocytosis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2006;5:61-77.
Recopila los aspectos generales que se deben conocer sobre las mastocitosis con el fin de evitar la aparición de complicaciones y/o situaciones de riesgo; y especifica las actuales posibilidades terapéuticas disponibles e indicaciones para establecer una determinada pauta farmacológica.

Hartmann K, Henz BM. Cutaneous mastocytosis-Clinical heterogeneity. Int Arch Allergy Immunol. 2002;127:143-6.
Propone una clasificación de las mastocitosis cutáneas basada en la morfología de las lesiones.

Valent P, Horny H-P, Escribano L, Longley-BJ Jr, Li C L, Schwartz LB, et al. Diagnostic Criteria and Classification of Mastocytosis: A Consensus Proposal. Leuk Res. 2001;25:603-25.
Especifica la actual clasificación vigente de las mastocitosis, alcanzada por consenso entre los diferentes grupos que trabajan en esta enfermedad.

Bibliografía

1. De la Hoz B, Gonzalez de OD, Alvarez I, Sanchez L., Nunez R, Sanchez I, et al. [Guidelines for the diagnosis, treatment and management of mastocytosis]. An Sist Sanit Navar. 2008;31:11-32.
Medline
2. Horny HP, Metcalfe DD, Bennet JM, Bain BJ, Akin C, Escribano L, et al. Mastocytosis. En: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al, editors. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC;2008. p. 54-63.
3. Hartmann K, Henz BM. Classification of cutaneous mastocytosis: a modified consensus proposal. Leuk Res. 2002;26:483-4.
Medline
4. Akin C, Fumo G, Yavuz AS, Lipsky PE, Neckers L, Metcalfe DD. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood. 2004;103:3222-5.
Medline
5. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, Sanchez ML, Nunez R, Prados A, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow haematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders. A prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006;108:2366-72.
Medline
6. Escribano L, Akin C, Castells M, Schwartz LB. Current options in the treatment of mast cell mediator-related symptoms in mastocytosis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2006;5:61-77.
Medline
7. Gonzalez de Olano D, de la Hoz B, Nunez-Lopez R, Sanchez-Munoz L, Cuevas M, Dieguez C, et al. Prevalence of allergy and anaphylactic symptoms in 210 adult and pediatric patients with mastocytosis in Spain: a study of the Spanish network on mastocytosis (REMA). Clin Exp Allergy. 2007;37:1547-55.
Medline
8. Martin MW, O'Sullivan AJ, Gomperts BD. Inhibition by cromoglycate and some flavonoids of nucleoside diphosphate kinase and of exocytosis from permeabilized mast cells. Br J Pharmacol. 1995;115:1080-6.
Medline
9. Vieira Dos Santos R, Magerl M, Martus P, ZuberbierT, Church MK, Escribano L, et al. Topical sodium cromoglycate relieves allergen- and histamine-induced dermal pruritus. Br J Dermatol. 2010;162:674-6.
Medline
10. Kilpatrick LE, Jakabovics E, McCawley LJ, Kane LH, Korchak HM. Cromolyn inhibits assembly of the NADPH oxidase and superoxide anion generation by human neutrophils. J Immunol. 1995;154:3429-36.
Medline
11. Shin HY, Kim JS, An NH, Park RK, Kim HM. Effect of disodium cromoglycate on mast cell-mediated immediate-type allergic reactions. Life Sci. 2004;74:2877-87.
Medline
12. Moore C, Ehlayel MS, Junprasert J, Sorensen RU. Topical sodium cromoglycate in the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81:452-8.
Medline
13. Stainer R, Matthews S, Arshad SH, McDonald S, Robinson J, Schapira C, et al. Efficacy and acceptability of a new topical skin lotion of sodium cromoglicate (Altoderm) in atopic dermatitis in children aged 2-12 years: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Br J Dermatol. 2005;152:334-41.
Medline
14. Welch EA, Alper JC, Bogaars H, Farrell DS. Treatment of bullous mastocytosis with disodium cromoglycate. J Am Acad Dermatol. 1983;9:349-53.
Medline
15. Leaf FA, Jaecks EP, Rodriguez DR. Bullous urticaria pigmentosa. Cutis. 1996;58:358-60.
Medline
16. Czarnetzki BM, Behrendt H. Urticaria pigmentosa: clinical picture and response to oral disodium cromoglycate. Br J Dermatol. 1981;105:563-7.
Medline
17. Dolovich J, Punthakee ND, MacMillan AB, Osbaldeston GJ. Systemic mastocytosis: control of lifelong diarrhea by ingested disodium cromoglycate. Can Med Assoc J. 1974;111:684-5.
Medline
18. Horan RF, Sheffer AL, Austen KF. Cromolyn sodium in the management of systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 1990;85:852-5.
Medline
19. Lindskov R, Lange WG, Knudsen L, Soondergaard I. Urticaria pigmentosa treated with oral disodium cromoglycate. Dermatologica. 1984;169:49-52.
Medline
20. Soter NA, Austen KF, Wasserman SI. Oral disodium cromoglycate in the treatment of systemic mastocytosis. N Engl J Med. 1979;301:465-9.
Medline
21. Rogers mastocitosis pediátricas, Bloomingdale K, Murawski BJ, Soter NA, Reich P, Austen KF. Mixed organic brain syndrome as a manifestation of systemic mastocytosis. Psychosom Med. 1986;48:437-47.
Medline
22. Miner PB, Jr. The role of the mast cell in clinical gastrointestinal disease with special reference to systemic mastocytosis. J Invest Dermatol. 1991;96:40S-4S.
Medline
23. Stefanini GF, Saggioro A, Alvisi V, Angelini G, Capurso L, Di Lorenzo G, et al. Oral cromolyn sodium in comparison with elimination diet in the irritable bowel syndrome, diarrheic type. Multicenter study of 428 patients. Scand J Gastroenterol. 1995;30:535-41.
Medline
24. Van Dellen RG, Lewis JC. Oral administration of cromolyn in a patient with protein-losing enteropathy, food allergy, and eosinophilic gastroenteritis. Mayo Clin Proc. 1994;69:441-4.
Medline
25. Binder V, Elsborg L, Greibe J, Hendriksen C, Hoj L, Jensen KB, et al. Disodium cromoglycate in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 1981;22:55-60.
Medline
Política de cookies
x
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí.